В феврале 2021 года, вскоре после начала вакцинации от COVID-19 в Европе, гематолог Сабина Айхингер из Медицинского университета Вены столкнулась с необычным клиническим случаем. У 49-летней медсестры после прививки вакциной AstraZeneca развился тромбоз в сочетании с неконтролируемым кровотечением. Пациентка умерла. Вскрытие не выявило иной причины, и врач заподозрила связь с вакцинацией.
Этот клинический случай был похож на редкое осложнение терапии гепарином. Такое осложнение вызывают антитела к PF4 — белку, участвующему в свертывании крови. В крови 49-летней пациентки также были обнаружены эти антитела.
Вскоре аналогичные случаи были зарегистрированы в Европе среди получивших вакцину AstraZeneca и в США среди привитых вакциной Johnson & Johnson. Новый синдром назвали вакцин-индуцированной иммунной тромботической тромбоцитопенией — VITT. У пациентов с VITT также были обнаружены антитела к PF4.
VITT встречается редко — примерно один случай на 200 000 вакцинированных. Тем не менее риск VITT привел к пересмотру политики применения вакцин: многие европейские страны отказались от применения AstraZeneca или запретили использование этой вакцины для пожилых людей, а в США отказались от вакцины Johnson & Johnson.
Механизм развития вакцин-индуцированной иммунной тромботической тромбоцитопении
Спустя несколько лет ученые установили механизм развития VITT. Обе вакцины использовали аденовирус как вектор — он доставлял в клетки ген спайк-белка SARS-CoV-2. Один из белков аденовируса может запускать образование аномальных антител. Это происходит у людей с определенным сочетанием генетических факторов и специфической мутацией в В-клетках, которые вырабатывают антитела. Вместо того чтобы распознавать вирусный спайк-белок, эти антитела связываются с белком PF4. Такое связывание запускает каскад реакций, который приводит к VITT.
Хотя обе аденовирусные вакцины от COVID-19 больше не применяются, технология остается востребованной. Уже используется аденовирусная вакцина от Эболы, а аналогичные разработки ведутся для других инфекций. Такие вакцины теоретически могут вызывать VITT, однако риск можно снизить, модифицируя сам аденовирусный вектор.
Молекулярный механизм VITT: как антитела к PF4 запускают тромбоз
Чтобы понять природу антител к PF4 при VITT, ученые проанализировали их аминокислотную последовательность у 21 пациента. Во всех случаях обнаружилось общее изменение: в 31-й позиции легкой цепи антитела находилась либо глутаминовая кислота, либо аспарагиновая кислота — аминокислоты с отрицательным зарядом.
При этом анализ генетической последовательности в других клетках пациентов показал: в норме в этой позиции должен располагаться лизин — аминокислота с положительным зарядом. Это означает, что аминокислотная замена произошла не во всем организме, а только в отдельных В-клетках, которые начали вырабатывать аномальные антитела.
Развитию VITT также способствовали наследственные варианты гена легкой цепи. У всех пациентов в 50-й позиции уже присутствовала отрицательно заряженная аминокислота. В сочетании с аминокислотной заменой в позиции 31 это усиливало общий отрицательный заряд антител.
PF4, напротив, обладает сильным положительным зарядом. Отрицательный заряд аномальных антител облегчает их связывание с PF4. Образующиеся иммунные комплексы активируют тромбоциты, обеспечивающие свертывание крови. Активированные тромбоциты высвобождают дополнительный PF4, что усиливает образование новых комплексов, запуская цепную реакцию. В результате формируются тромбы, а запасы тромбоцитов истощаются, что приводит к неконтролируемому кровотечению.
Чтобы проверить, действительно ли аминокислотная замена в позиции 31 способствует развитию VITT, ученые ввели мышам антитела к PF4, полученные от пациентов. Эти антитела вызывали у мышей симптомы, сходные с VITT. Затем ученые создали исправленный вариант антител — в 31-й позиции восстановили лизин вместо глутаминовой кислоты. Такие антитела все еще связывались с PF4, но значительно слабее и вызывали гораздо меньше тромбов у мышей.
Триггер аномального иммунного ответа на вакцину
Ученые выявили триггер аномального иммунного ответа. Рекомбинантные антитела при VITT связываются с аденовирусным белком VII — pVII. Ключевой участок этого белка, состоящий из 15 аминокислот, формирует альфа-спираль — структуру, сходную с участком белка PF4.
Ученые предложили гипотезу: пациенты с VITT ранее перенесли аденовирусную инфекцию, которая сформировала пул В-клеток, распознающих pVII. Вакцина на основе аденовируса активировала эти клетки и запустила процесс создания мутаций, который приводит к появлению новых вариантов антител. У некоторых людей во время этого процесса появлялись аномальные антитела с заменой аминокислоты на отрицательно заряженную, что усиливало связывание с положительно заряженным PF4 и приводило к развитию VITT.
Вывод
По данным Европейского агентства по лекарственным средствам, в Европе зарегистрировано около 900 случаев VITT после вакцинации препаратами AstraZeneca и Johnson & Johnson, включая примерно 200 летальных исходов. При этом во всем мире было введено более 3 миллиардов доз вакцины AstraZeneca — по оценкам, она предотвратила миллионы смертей.
Генетические варианты, которые повышают предрасположенность к VITT, выявляют у 40-60% населения в большинстве регионов мира, тогда как в Восточной Азии их распространенность составляет около 20%.
Полученные результаты важны для разработки будущих вакцин. Аденовирусные векторы используются для создания вакцин от гриппа, малярии, менингита, туберкулеза и вируса Нипах. Аденовирусные вакцины относительно недорого производить и проще хранить — им не требуются очень низкие температуры. Новые данные помогут повысить их безопасность. Удалить pVII из вируса вряд ли возможно, однако можно модифицировать его структуру так, чтобы уменьшить сходство с PF4.
Источник
Rare, dangerous side effects of some COVID-19 vaccines explained
