COVID-19 открывает новую страницу в изучении вирусного сепсиса

Коронавирусная инфекция  COVID-19 массово распространилась по миру меньше чем за год. Высокая заразность, обилие тяжелых осложнений и недостаточная изученность делают ее опасной до такой степени, что ВОЗ объявила о пандемии. Ученые-иммунологи всесторонне исследуют инфекцию и накапливает знания о ней, чтобы разработать эффективные средства лечения и профилактики.

Характер иммунного ответа организма на SARS-CoV-2 согласуется с моделями реакции противовирусного иммунитета. У пациентов с тяжелыми осложнениями наблюдаются повышенные уровни цитокинов — сигнальных белков, регулирующих силу иммунного ответа. Также у тяжелых пациентов повышены тромбообразование и гибель эндотелиальных клеток. Это указывает на повреждение сосудов, иммунотромбоз и вовлечение цитокинов в системное воспаление. Такое клиническое состояние, когда нарушена иммунная регуляция и повреждаются внутренние органы, называют сепсисом.

Несмотря на усилия научного сообщества и быстрый прогресс в изучении патогенеза COVID-19, многие сложные вопросы пока остаются без ответа.

«Белые пятна» в знаниях о COVID-19

  1. Неясно, что именно является первопричиной тяжелых осложнений: иммунная гиперактивность, цитокиновый шторм и избыточное привлечение в легкие макрофагов и нейтрофилов или неспособность организма  подавить воспалительную реакцию из-за продолжающегося размножения вируса. Является ли пневмония и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), ассоциированные с COVID-19, следствием устойчивой репликации вируса?
  2. Насколько у пациентов из группы риска снижена способность переносить повышенную концентрацию цитокинов в системном кровотоке? Их сосуды уже ослаблены сопутствующими заболеваниями: диабетом, гипертонией, сердечно-сосудистыми заболеваниями. Какую роль в данном случае играет повышенный уровень цитокинов: является ли он защитной реакцией организма или патологическим фактором, способствующим развитию болезни?
  3. Поможет ли выявить патологические цитокины наблюдение за пациентами с иммуноопосредованными заболеваниями? Эти люди получают лечение антагонистами провоспалительных цитокинов.
  4. Если нейтрализовать цитокины, увеличит ли это количество осложнений, связанных с другими респираторными заболеваниями?
  5. Окажется ли полезным какой-либо из антагонистов провоспалительных цитокинов для лечения тяжелых пациентов COVID-19? Предыдущий опыт демонстрирует, что антицитокиновая терапия не снижает смертность при сепсисе. Почему COVID-19 должен быть исключением?
  6. Получится ли предотвратить активность цитокинов в сосудистом компартменте, и при этом сохранить цитокиновую сигнализацию в тканях, которые необходимы для защиты организма?
  7. Будут ли разработаны стандарты измерения цитокинов для сравнения между когортами? Получится ли таким способом заранее выявлять пациентов, у которых будет развиваться цитокиновый шторм?

Возможно, ответы на эти вопросы помогут лучше понять причины и последствия нарушений регуляции иммунитета и помочь в лечении других форм сепсиса.

Иммунная реакция организма: система сдержек и противовесов

В идеальных условиях иммунная система обеспечивает пропорциональный и адекватный ответ на вторжение чужеродных частиц или организмов. С одной стороны, защитная реакция пропорциональна инфекционной нагрузке патогена, а с другой – находится под влиянием регуляторных механизмов, ограничивающих иммунную гиперактивность. Успешный иммунный ответ на инфекцию всегда сопровождается некоторым уровнем воспаления, повышенным синтезом цитокинов и ограничивается теми органами, которые участвуют в ответной реакции.

Устойчивый уровень цитокинов, способствующий контролю за микробами, уравновешивается необходимостью ограничения иммунно-опосредованного повреждения организма. Избыточный синтез цитокинов может привести к полиорганной недостаточности, септическому шоку, смерти. Существуют специализированные регуляторные типы клеток, обладающие противовоспалительными свойствами, а также многочисленные механизмы, смягчающие воздействие цитокинов. Эти регуляторные пути могут быть результатом эволюции, а баланс между контролем за возбудителями и способностью переносить сопутствующие повреждения помогают выжить при инфекции и выработать устойчивость к повторному вторжению микроорганизмов.

Роль цитокинов в иммунной системе

Местный синтез цитокинов начинается в ответ на проникновение в организм чужеродных микроорганизмов, появление раковых клеток или повреждение тканей.

Разная биологическая активность цитокинов помогает быстрее справиться с инфекцией и восстановить организм. Одни цитокины повышают свертываемость крови, предотвращая распространение инфекции. Другие — стимулируют процессы подавления чужеродных генетических форм, воздействуя на Т- и В-лимфоциты. Третьи — повышают проницаемость эндотелия. В то же время провоспалительные цитокины стимулируют рост клеток эпителия и соединительной ткани для ускорения заживления и восстановления целостности организма.

По мере устранения повреждений включаются механизмы авторегуляции, и активность цитокинов снижается. Цитокины подавляют синтез самих себя, других цитокинов и их рецепторов.

В низких концентрациях цитокины нужны для устранения местных повреждений организма.

Повышенные уровни цитокинов и системное воспаление

Когда местных защитных реакций недостаточно и воспаление продолжает развиваться, синтез цитокинов возрастает. Цитокины попадают в циркуляцию биологических жидкостей. Действие цитокинов проявляется на уровне всего организма, начинается системная воспалительная реакция, негативно влияющая на все органы и системы организма.

Высокие уровни цитокинов воздействуют на гипоталамус. Гипоталамус поднимает температуру тела для уменьшения скорости размножения патогенов. Цитокины сыворотки крови стимулируют выработку в костном мозге нейтрофилов и моноцитов, которые привлекаются в эпицентр воспаления для подавления инфекции.

Цитокины меняют ионный состав крови. Становится меньше ионов железа, чтобы затормозить размножение бактерий. Одновременно увеличивается уровень цинка, нормализующего иммунную систему и необходимого для дифференцировки лимфоцитов.

Высокие уровни цитокинов стимулируют органы кроветворения вырабатывать лейкоциты, непосредственно борющиеся с патогенами, и синтезировать нейтрофильные гранулоциты, которые гибнут в очаге гнойного воспаления. Также увеличивается выработка и тромбоцитов для остановки кровотечений и блокирования распространения патогенов.

Длительное системное действие цитокинов истощает резервы организма и нарушает регуляцию иммунной системы.

Клинические проявления патологического уровня цитокинов

При тяжелом течении болезни уровни цитокинов в сыворотке крови превышают нормальные пороговые значения и приводят к повреждениям различных органов. Воспаление, которое было защитной реакцией, становится патологическим.

Такая гиперактивность может быть связана с высокопатогенными микроорганизмами, некоторыми формами рака, аутоиммунными реакциями, трансплантацией.

Патологический уровень цитокинов часто называют цитокиновым штормом. Он проявляется системными симптомами в виде постоянной лихорадки, потери веса, снижения аппетита, болей в суставах и мышцах, усталости, головной боли.

Многие цитокины, связанные с разными формами сепсиса, могут влиять на физиологию сосудов, свертываемость крови и вызывать сопутствующие повреждения тканей. Прогрессирующее системное воспаление уменьшает сосудистый тонус, из-за чего падает артериальное давление, развивается полиорганная недостаточность, среди которых наиболее выделяется дыхательная недостаточность, также влияющая на сердце, центральную нервную систему, костный мозг, почки, селезенку, тимус. Причем наиболее уязвимым является эндотелий легких и почек.

Патологические уровни некоторых специфических цитокинов вызывают определенные клинические проявления. Повышенные уровни фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) приводят к образованию диссеминированных тромбов, блокаде мелких сосудов, уменьшению объема плазмы, лиорганной недостаточности, септическому шоку, смерти. Высокие уровни интерлейкина-2 (IL-2) увеличивают проницаемость капилляров, ведут к потере жидкой части крови, ухудшают перенос кислорода, приводят к острой дыхательной недостаточности, повреждают почки. Устойчивый синтез интерферона-g (IFN-g) и ФНО-α приводит к синдрому активации макрофагов, что вызывает фагоцитоз эритроцитов. Из-за этого развиваются анемия и полиорганная недостаточность. Патологические уровни интерлейкина-6 (IL-6) вызывают лихорадку, боль в мышцах, головную боль.

Прогностическими индикаторами вторичных осложнений цитокинового шторма могут выступать различные эндогенные соединения. Например, повышение триглицеридов может приводить к панкреатиту.  Высокий уровень мочевой кислоты способен вызвать почечную недостаточность. А выраженная тромбоцитопения – сопровождаться спонтанными внутричерепными кровоизлияниями.

Тяжелые клинические случаи — источник данных, который позволяет изучить нарушения регуляции иммунитета

Сложные клинические случаи не всегда соответствуют существующим моделям патогенеза. Новые данные, не согласующиеся с традиционной теорией, помогают развитию медицинской науки.

Пандемия гриппа 2009 года была вызвана штаммом H1N1. У некоторых пациентов наблюдались существенные аномалии в иммунной регуляции. Коагулопатия и гемофагоцитоз приводили к смертельным исходам. Когортный анализ показал, что у этих людей не было предшествующих иммунодефицитных состояний, тогда как генетический анализ выявил наличие мутации, связанной с развитием гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, который, возможно, и стал фактором риска смерти.

Другой случай демонстрирует, что иногда в результате цитокинового шторма происходит изолированное повреждение какого-либо одного органа. В частности, вирус Денге, вызывающий геморрагическую лихорадку, характеризуется высоким уровнем цитокинов, повышенной проницаемостью сосудов и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром). Посмертный анализ тканей пациентов выявил наличие отека легких при относительном отсутствии воспаления в других тканях.

Еще два примера показывают, как быстрая активация Т-клеток может приводить к цитокиновому шторму. Например, один из методов лечения рака направлен на усиление функции Т-клеток.

В первом случае добровольцам внутривенно вводили препарат, одновременно активирующий большое число Т-клеток, после чего в течение 90 минут у всех развилось системное воспаление, быстро возрастало содержание сывороточных цитокинов ФНО-α, IL-2, IL-6, IL-10, IFN-g, с появлением во всех случаях симптомов в виде миалгии, головной боли, тошноты, диареи, эритемы, гипотензии и расширения сосудов. Позднее у них развились легочные инфильтраты, повреждения легких, почечная недостаточность, ДВС-синдром. Снижение количества лимфоцитов и моноцитов совпадало с пиковым уровнем цитокинов.

Во втором случае пациентам с острым лимфоидным лейкозом вводили препарат с Т-клетками, несущими генетически модифицированные антиген-специфические рецепторы, что позволило бы распознать и элиминировать опухолевые клетки. После инфузии Т-клеток у пациентов наблюдалось быстрое развитие синдрома высвобождения цитокинов, уровни IFN-g и IL-6 повышались в 100-1000 раз, а системное воспаление и лихорадка далее переходили в синдром активации макрофагов.

Эти примеры демонстрируют, как терапевтическое вмешательство с быстрой массивной активацией Т-клеток может обходить регуляторные механизмы, смягчающие действие цитокинов, и оказывать системное воздействие на организм.

Выводы

Патологические иммунные реакции приводят к повреждению сосудов, внутренних органов и ухудшению клинических результатов. Более глубокое понимание кинетики появления цитокинов в патогенетически значимых уровнях поможет разработать стратегии управления различными формами синдрома высвобождения цитокинов.

Публикации многочисленных исследований по COVID-19, возможно, будут способствовать выявлению новых глубинных причин нарушения регуляции иммунитета и разработки альтернативных подходов, влияющих на систему цитокинов и комплемента, а также коагуляции для улучшения контроля различных форм сепсиса.

Источник