COVID-19 может реактивировать вирусы, которые до этого годами сохранялись в организме в неактивном состоянии. Особенно часто реактивируются вирусы семейств Herpesviridae и Anelloviridae. При этом чем тяжелее протекает COVID-19, тем более выраженно реактивируются хронические вирусы.
Хронические вирусные инфекции могут способствовать иммунологическим последствиям COVID-19. Например, реактивация Herpesviridae, включая вирус Эпштейна-Барр (EBV), цитомегаловирус (CMV) и вирусы герпеса человека 6 и 8 типов, связана с худшими клиническими исходами у пациентов с COVID-19.
Американские ученые проанализировали данные более 1150 пациентов, госпитализированных с COVID-19, за которыми наблюдали во время болезни и в течение года после выздоровления. Ученые исследовали мазки из носа, клетки периферической крови и образцы жидкости из дыхательных путей. В отличие от многих предыдущих исследований, ученые оценивали реактивацию не только по ответу антител, но и выявляли вирусную РНК, которая образуется при размножении вируса.
При остром COVID-19 реактивация хронических вирусов была связана с тяжестью и исходами заболевания, а также с особенностями иммунного ответа и демографическими характеристиками пациентов. Эта связь сохранялась и при длительным COVID.
Вирусы реактивируются на разных этапах COVID-19
Во время острого COVID-19 почти у 48% пациентов выявлялась реактивация по крайней мере одного вируса. Чаще всего обнаруживались герпесвирусы и вирусы семейства Anelloviridae. При этом разные вирусы реактивировались в разное время:
- EBV — преимущественно в начале заболевания;
- вирус простого герпеса 1 типа (HSV1) и CMV — на более поздних этапах;
- активность Anelloviridae оставалась относительно стабильной в первые 20 дней после госпитализации.
У большинства пациентов с реактивацией — около 68% — обнаруживался только один вирус. Одновременная реактивация нескольких вирусов встречалась редко.
Реактивация Herpesviridae и Anelloviridae связана с тяжелым течением COVID-19
У пациентов с тяжелой формой COVID-19 обнаружение CMV, EBV и HSV1 было связано с повышенной смертностью в течение года.
Реактивация вирусов сопровождалась различными осложнениями:
- обнаружение CMV в мазке из носа было связано с пневмотораксом, а в периферической крови — с бактериемией, поражением сосудов легких, почечными осложнениями, острой недостаточностью кровообращения и инсультом;
- EBV в мазке из носа был связан с переводом в отделение интенсивной терапии и острой недостаточностью кровообращения, а в периферической крови — с печеночной недостаточностью, коинфекциями;
- HSV1 в мазке из носа был связан с венозной тромбоэмболией и острой недостаточностью кровообращения, однако у пациентов с заболеваниями печени вирус обнаруживался реже.
Anelloviridae чаще обнаруживались у пожилых и пациентов, получавших иммуносупрессивные препараты, однако связь с тяжелым COVID-19 сохранялась независимо от этих факторов.
Реактивация вирусов сопровождается изменениями иммунного ответа
У пациентов с активными EBV и CMV были повышены уровни антител к этим вирусам, а при выявлении HSV1 в мазках из носа чаще обнаруживались и белки этого вируса в крови.
Реактивация герпесвирусов сопровождалась изменениями состава иммунных клеток:
- EBV был связан с увеличением доли плазмабластов;
- CMV — с увеличением доли CD4 и CD8 центральных Т-клеток памяти и уменьшением доли CD4 эффекторных Т-клеток памяти с низкой экспрессией CD27;
- EBV и CMV — с увеличением доли активированных CD4 и CD8 Т-клеток.
Связь вирусной реактивации с тяжелым COVID-19 сохранялась даже после учета различий в составе иммунных клеток.
Реактивация вирусов связана с усилением воспаления
Реактивация вирусов сопровождалась изменением уровней цитокинов. Для нескольких вирусов общими были повышенные уровни CXCL10, CXCL11 и IL-18.
Наиболее выраженные изменения наблюдались при реактивации герпесвирусов EBV, HSV1 и CMV: повышался уровень ряда провоспалительных цитокинов, в том числе связанных с тяжелым COVID-19:
- EBV в периферической крови был связан с повышением IL-6, CCL7, CCL2, IL-10 и CXCL10 — цитокинов и хемокинов, также повышенных при тяжелом COVID-19.
- EBV в мазках из носа был связан с повышением IL-18, CXCL11, CXCL10, IL-18R1, CD274, IL-15RA, IL22RA1, HGF, ИФН-γ, CCL8 и MMP10, а также снижением KITLG. Такой профиль отличался от изменений при обнаружении EBV в крови и мог отражать более выраженную реактивацию вируса.
- HSV1 в мазках из носа и CMV в периферической крови имели сходный воспалительный профиль: оба вируса были связаны с повышением IL-18, CXCL11, CXCL10, IL-18R1, CD274, IL-15RA, CD40, CXCL9, CX3CL1, TNF и CDCP1.
- HSV1 был связан с увеличением CCL25, SLAMF1, CD5, FGF23, TNFRSF9 и IL-10RB.
- CMV был связан с увеличением HGF, ИФН-γ, CCL8, CCL7, LIFR, CD8A, ADA и CXCL8, а также снижением MMP1 и IL-4.
- Anelloviridae сопровождались повышением CXCL11 и IL-18 и снижением TNFSF11.
Реактивация вирусов сопровождается изменениями состава метаболитов крови
Изменения затронули прежде всего метаболиты, участвующие в обмене аминокислот и липидов:
- CMV был связан с наибольшим количеством изменений метаболома, включая повышение уровня мочевины и TMAP;
- CMV и Anelloviridae были связаны с повышением уровней некоторых длинноцепочечных жирных кислот и диметиларгининов — веществ, участвующих в регуляции синтеза оксида азота.
Реактивация вирусов сопровождается изменением активности генов в клетках крови и верхних дыхательных путях
Для разных вирусов наблюдались разные профили:
- Anelloviridae и CMV в крови, а также HSV1 в мазках из носа — снижение активности процессов, связанных с обработкой РНК и синтезом белка, повышение активации нейтрофилов;
- EBV, CMV и HSV1 — усиление процессов, связанных с делением клеток;
- EBV в клетках крови — активация тромбоцитов;
- EBV, CMV и HSV1 в верхних дыхательных путях — усиление передачи сигналов интерлейкинов, включая IL-10, иммунорегуляторных взаимодействий лимфоцитов и активации нейтрофилов;
- CMV и EBV в верхних дыхательных путях — повышение активности противопаразитных и фагоцитозных путей;
- EBV — усиление активности генов, связанных с активацией Т-клеток.
Реактивация вирусов при длительном COVID
Реактивация вирусов во время острого COVID-19 не была связана с последующими симптомами длительного COVID.
В период восстановления Anelloviridae значительно чаще обнаруживались у пациентов с сохраняющимися физической инвалидностью и усталостью. Эта связь сохранялась после учета возраста, пола, приема иммуносупрессивных препаратов и тяжести острого COVID-19. Поэтому обнаружение Anelloviridae может служить потенциальным признаком устойчивой физической инвалидности при длительном COVID.
Ранее Anelloviridae связывали с синдромом хронической усталости и рассеянным склерозом, симптомы которых частично совпадают с длительным COVID — например, усталость, когнитивные нарушения и ухудшение состояния после физической нагрузки. Эти вирусы также связаны со старением иммунной системы, поэтому их повышенная активность при длительном COVID может указывать на нарушения иммунной функции.
Вывод
Реактивация вирусов связана с тяжелым течением острого COVID-19 и проявлениями длительного COVID. Управление вирусной реактивацией при этих состояниях может улучшить результаты лечения пациентов.
Источник
Virus reactivation in acute and long COVID-19
