Пандемия SARS-CoV-2 позволила изучить, почему один и тот же вирус вызывает у людей столь разные реакции: от тяжелых форм до бессимптомного течения. Для поиска причин этих различий в 2020 году была создана международная программа COVID Human Genetic Effort (CHGE). Ее цель — выявить редкие врожденные дефекты иммунитета и аутоиммунные нарушения, предрасполагающие к тяжелому COVID-19.
Международный коллектив ученых, создавший программу CHGE, предложил гипотезу: вирус сам по себе не вызывает заболевание или его конкретные проявления; он действует как внешний триггер у генетически предрасположенных людей, выявляя генетические и иммунологические механизмы, лежащие в основе болезни.
Ученых интересовали механизмы следующих состояний, связанных с COVID-19:
- гипоксемической критической пневмонии;
- мультисистемного воспалительного синдрома у детей (MIS-C);
- нейроковида — вирусного энцефалита и острого воспаления центральной или периферической нервной системы;
- ковидных пальцев — воспалительных реакций, похожих на обморожение;
- постковидного синдрома;
- устойчивости к заражению у людей из групп высокого риска;
- поствакцинального миокардита — после введения мРНК-вакцин.
1. Гипоксемическая пневмония COVID-19
Первым прорывом ученых стало обнаружение врожденных ошибок в TLR3-зависимой продукции интерферонов I типа (ИФН) и ответе ИФН у пациентов с гипоксемической пневмонией COVID-19.
Впоследствии было обнаружено, что в основе критической пневмонии COVID-19 лежат врожденные ошибки в 13 генах, которые либо связаны с ответом ИФН I типа (TLR3, TLR7, IRAK4, MYD88, UNC93B1, TBK1, TICAM1, IRF3, IRF7), либо регулируют реакцию на ИФН I типа (IFNAR1, IFNAR2, STAT2, TYK2). Всё это — редкие врожденные аномалии, за исключением варианта IFNAR1 (p.Pro335del), который распространен в Южном Китае.
Кроме того, у 15% пациентов с критической пневмонией COVID-19 и у 20% умерших от COVID-19 были обнаружены аутоантитела, нейтрализующие ИФН-I. Эти аутоантитела присутствовали у людей еще до заражения коронавирусом — до 2019 года. Распространенность аутоантител к ИФН-I увеличивается с возрастом, достигая почти 7% среди людей старше 80 лет. Эти данные подтверждают решающую роль системы ИФН в защите легких от SARS-CoV-2.
Геномные исследования выявили несколько участков ДНК, связанных с повышенным риском тяжелого COVID-19. Среди них — наследованный от неандертальцев фрагмент и области генома, влияющие на путь ИФН-I: IFNAR2, TYK2, JAK1, OAS1, IRF1, IFNA10 и DOCK2.
Аналогичные генетические дефекты и аутоантитела к ИФН встречаются при других вирусных заболеваниях, среди которых герпетический и клещевой энцефалит, энтеровирус и грипп.
Однако не у всех людей с такими генетическими аномалиями заболевание протекает одинаково тяжело. Это связано с компенсацией со стороны других противовирусных механизмов — вирусных сенсоров MDA5 и RIG-I, пути ИФН III типа, ответы которого перекрываются с путем ИФН I типа, и адаптивного иммунитета, включая вирус-специфические или перекрестно-реактивные антитела после предыдущих инфекций или вакцинаций.
Эти результаты помогают выявлять пациентов, для которых лечение интерферонами может быть наиболее эффективным при COVID-19 и других вирусных заболеваниях.
2. Мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C)
Мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C) возникает примерно через месяц после коронавируса и встречается преимущественно у детей. Его распространенность — около 1-2 случаев на 10 000 инфицированных детей. MIS-C проявляется лихорадкой, сыпью, болью в животе и миокардитом, напоминая болезнь Кавасаки. В крови наблюдаются маркеры повреждения сосудов и кишечного эпителия, высокий уровень воспалительных цитокинов. Также наблюдается устойчивая активация моноцитов и нейтрофилия. На ранних стадиях заболевания повышена передача сигналов ИФН II типа (ИФН-γ). У примерно 75% пациентов наблюдается специфическая активация и рост численности CD4+ и CD8+ Т-клеток, что указывает на присутствие вирусного суперантигена.
В 2023 году программа CHGE выявила, что у некоторых пациентов MIS-C связан с дефектами в генах OAS1, OAS2 или RNASEL, нарушающими противовирусный путь L-Р OAS-РНКазы. При контакте моноцитов с SARS-CoV-2 эти дефекты вызывают чрезмерную продукцию воспалительных цитокинов, способствуя постинфекционному системному гипервоспалению.
Позже были обнаружены редкие варианты гена BTNL8, регулирующего кишечные γδТ-клетки, критически важные для целостности кишечного барьера. У носителей этих вариантов в 4 раза выше риск MIS-C из-за повышенной проницаемости кишечника и кишечного воспаления.
Таким образом, MIS-C связан с двумя ключевыми процессами — неконтролируемым воспалением, вызванным мононуклеарными фагоцитами, и воспалением кишечника. Кроме того, недавнее исследование показало, что реактивация вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) способствует росту численности Т-клеток при MIS-C.
3. Нейроковид
Хотя SARS-CoV-2 является респираторным вирусом, у некоторых пациентов возникают неврологические осложнения. Эти осложнения можно сгруппировать как те, которые поражают центральную нервную систему (ЦНС) — менингоэнцефалит, энцефалопатия и острый демиелинизирующий энцефаломиелит — и те, которые поражают периферическую нервную систему — паралич синдрома Гийена-Барре (СГБ) и различные миопатии. Такие осложнения коронавируса объединяют под названием нейроковид.
Нейроковид также можно классифицировать в зависимости от временной связи с инфекцией SARS-CoV-2 на острые, подострые или долгосрочные неврологические проявления, такие как энцефалит, СГБ или постковидный синдром.
SARS-CoV-2 редко обнаруживается в спинномозговой жидкости и тканях мозга, что ставит под вопрос его способность активно размножаться в клетках центральной нервной системы. Предполагается, что вирус может проникать в мозг через обонятельную луковицу, эндотелий сосудов или инфицированные моноцитарные клетки.
Эксперименты показали, что SARS-CoV-2 может заражать клетки-предшественники нейронов in vitro, однако при исследовании мозга умерших пациентов выявляют в основном воспаление менингеальных оболочек, потерю нейронов и гипоксию/ишемию, а вирус — лишь в единичных случаях. Механизмы поражения нервной системы при COVID-19 остаются неясными.
В одном из исследований ученые выявили редкий дефект гена DBR1 у подростка с энцефалитом ствола мозга, вызванным SARS-CoV-2. Белок, который кодируется этим геном, участвует в разрушении кольцевых РНК-структур, а низкий уровень DBR1 приводит к их накоплению и повышает уязвимость нейронов перед вирусом. Фибробласты подростка с энцефалитом показали низкий уровень DBR1 и накопление кольцевых РНК-структур. Восстановление экспрессии нормального DBR1 в фибробластах пациента и нейронах заднего мозга устранило патологию.
Этот случай стал первым примером врожденного дефекта иммунитета, связанного с нейроковидом, и показал, что генетические факторы могут определять индивидуальную восприимчивость к неврологическим осложнениям коронавирусной инфекции.
4. Ковидные пальцы
Во время первых волн пандемии у здоровых молодых людей наблюдался рост случаев воспалительных реакций, похожих на обморожение, — так называемых ковидных пальцев. У большинства из пациентов вирус SARS-CoV-2 не обнаруживался, а также отсутствовал ответ антител (общая сероконверсия IgG <10%), но отмечался усиленный системный и местный ответ ИФН-I, часто сопровождающийся ответами IgA, но редко сероконверсией IgG, что свидетельствует о вирусном воздействии и устойчивой врожденной противовирусной активации. ИФН-I играет важную роль в противовирусном ответе, однако чрезмерная активность ИФН-I может способствовать повреждению тканей. Согласно этому, пациенты с ковидными пальцами склонны к усиленному ответу ИФН I типа на SARS-CoV-2, который способствует раннему клиренсу вируса и последующему развитию обморожений. Лейкоциты таких пациентов продуцируют аномально высокие уровни ИФН-I при стимуляции SARS-CoV-2, но не ДНК-вирусами. Кроме того, плазмоцитоидные дендритные клетки (pDC) этих пациентов демонстрируют гиперчувствительность к стимуляции рецептора TLR7, распознающего вирусную РНК, в отличие от pDC пациентов с дефицитом TLR7, склонных к критической пневмонии COVID-19.
Обморожения, связанные с COVID-19, возникают в результате инфильтрации активированных pDC в кожу и вызванного ИФН-I воспаления, которое усиливается спровоцированной холодом вазоконстрикцией и повреждением эндотелия.
5. Постковидный синдром
Постковидный синдром развивается у некоторых людей после перенесенного COVID-19 и проявляется как усталость, когнитивные нарушения, нарушение сосудистой и вегетативной регуляции, лихорадка с минимальными признаками системного воспаления. Причины постковидного синдрома остаются неясными.
Исследования показывают, что у многих пациентов сохраняются вирусные антигены и повышенные уровни специфических антител к SARS-CoV-2 и специфичных для SARS-CoV-2 B-клеток, что указывает на длительное сохранение вируса в организме. Также играет роль пол пациента — 75-80% случаев приходится на женщин репродуктивного возраста, что может отражать влияние гормонов на иммунный ответ. Интересно, что у женщин с постковидным синдромом есть аутоантитела к неиммунным мишеням — например, реактивность аутоантител к седалищным нервам и мозговым оболочкам коррелировала с головной болью и дезориентацией, о которых сообщали пациенты.
Новые данные связывают постковидный синдром с дефицитом серотонина. Истощению серотонина может способствовать активность ИФН I типа через несколько механизмов:
- снижение поглощения триптофана, предшественника серотонина, через воспаление в кишечнике;
- гиперактивацию тромбоцитов и уменьшение их запасов серотонина;
- увеличение распада серотонина через моноаминоксидазу.
В совокупности эти процессы приводят к периферическому дефициту серотонина, который ухудшает передачу сигналов блуждающего нерва, имеющих решающее значение для когнитивных функций, особенно памяти. Этот дефицит также способствует хроническому воспалению, гиперкоагуляции и вегетативной дисфункции.
Подробнее о постковидном синдроме — в статье «Постковидный синдром: симптомы, причины, лечение».
6. Скрытые инфекции и устойчивость к COVID-19
У многих людей после контакта с коронавирусом не развивается ни болезнь, ни ответ антител — такие люди, по-видимому, естественно устойчивы к инфекции. У них наблюдается стойкий Т-клеточный ответ, несмотря на полное отсутствие обнаруживаемых антител, что указывает на «тихую или неявную инфекцию», при которой вирус не успевает размножиться. Было высказано предположение о связи между аллелем HLA-B*15:01 и скрытой инфекцией SARS-CoV-2.
Предполагается, что защиту обеспечивают сформировавшийся ранее перекрестно-реактивный Т-клеточный иммунитет к другим коронавирусам и ранняя активация врожденного иммунитета — ответа интерферонов I и III типов и NK-клеток.
Защита от развития болезни была связана с генетическими вариантами, снижающими экспрессию ACE2, и аллелем O системы ABO, однако этот механизм неясен.
7. Легкие и тяжелые побочные реакции на мРНК-вакцины
Хотя мРНК-вакцины от COVID-19 безопасны для большинства людей, у некоторых наблюдаются редкие осложнения — миокардит и тромбоз с тромбоцитопенией (VITT).
Аллель HLA-A*03:01 связан с лихорадкой, ознобом и более сильными побочными реакциями на вакцину Pfizer-BioNTech. Также у пациентов с HLA-A*03 наблюдалось наибольшее увеличение S-реактивных CD8+ Т-клеток после второй дозы вакцины из-за усиленной презентации антигена. Эти результаты показывают, как специфические аллели HLA могут изменять ответ на мРНК-вакцины.
Вакциноассоциированный миокардит развивается примерно у одного из 100 000 вакцинированных, чаще у молодых мужчин, а также после второй дозы вакцины, когда распространенность может достигать 35 случаев на 100 000 вакцинированных. Вакциноассоциированный миокардит связан с цитокин-опосредованным воспалением.
Консорциум CHGE продолжает исследовать генетические и иммунные механизмы этих реакций, чтобы определить, какой именно компонент вакцины — спайковый белок, липидная наночастица или мРНК — запускает патологический ответ.
Источник
The seven enigmas of SARS-CoV-2: From the past to the future
