Многие РНК-вирусы, включая вирусы гриппа, парагриппа, кори, коронавирусы, Чикунгунья и Эбола, традиционно считаются возбудителями острых инфекций: человек заболевает, иммунная система подавляет вирус, и инфекция заканчивается. Однако новые исследования показывают, что эта схема работает не всегда. Некоторые вирусы и их белки могут оставаться в организме в течение месяцев и даже лет после острой фазы заболевания.

Ученые Медицинской школы Вашингтонского университета (США) показали, что сохранение вирусных продуктов в организме может приводить к длительному воспалению тканей и хроническим заболеваниям. Ученые исследовали вирус Сендай — мышиный вирус парагриппа. Через значительное время после завершения острой инфекции вирусные РНК и белки обнаруживались в нескольких типах иммунных клеток легких: макрофагах, врожденных лимфоидных клетках второго типа (ILC2) и дендритных клетках (DC). Удаление этих клеток значительно снизило хроническое воспаление легких.

Сходные результаты были получены при изучении вируса Чикунгунья. У мышей с хроническим заболеванием вирусная РНК сохранялась в воспалительных макрофагах в суставных тканях. Это свидетельствует о том, что CD4+ Т-клетки, проникающие в эти ткани, играют роль в воспалении, и позволяют предположить, почему после инфекции Чикунгунья боли в мышцах и суставах могут сохраняться длительное время.

Клинические наблюдения также указывают на длительное присутствие РНК-вирусов. Например, вирус Эбола может сохраняться в мужской репродуктивной системе и передаваться половым путем спустя несколько месяцев после заражения. А у людей с подавленным иммунитетом могут длительно выделяться вирусы парагриппа, в том числе при отсутствии симптомов.

Чтобы сохраняться в организме после острой инфекции, РНК-вирусы могут подавлять врожденную иммунную защиту, нарушать распознавание зараженных клеток, сохраняться в долгоживущих клетках или использовать ослабленный противовирусный ответ.

Иммунные механизмы устойчивости РНК-вирусов

Сохранение РНК-вирусов в организме во многом зависит от способности подавлять или обходить иммунную защиту.

Некоторые вирусы также образуют клеточные конденсаты, которые могут скрывать их от иммунного распознавания. Вирусные конденсаты — это скопления вирусных белков и РНК внутри зараженной клетки. Они не отделены от остального содержимого клетки мембраной и служат участками, где концентрируются компоненты, необходимые для размножения вируса.

Подавление ранних противовирусных ответов организма

РНК-вирусы могут подавлять ответ интерферонов (ИФН) — один из основных механизмов ранней противовирусной защиты. Интерфероны I и III типов активируют сотни генов, которые подавляют размножение вируса. ИФН-I также активируют иммунные клетки: они усиливают функцию NK-клеток, которые сдерживают инфекцию на ранней стадии, и способствуют созреванию дендритных клеток. Дендритные клетки запускают адаптивный иммунный ответ с участием цитотоксических Т-клеток, которые уничтожают зараженные клетки и помогают защитить организм от повторной инфекции.

Подавление ответа ИФН позволяет вирусу активнее размножаться и повышает вероятность хронической инфекции. Эту стратегию используют вирусы Чикунгунья, кори, SARS-CoV-2 и парагриппа. Ослабленный ранний иммунный ответ сопровождается высокой вирусной нагрузкой и последующим сохранением вируса или его компонентов в организме:

  • Вирус Чикунгунья: у пожилых макак-резусов ослабленный иммунный ответ был связан с длительным сохранением вируса в селезенке.
  • Вирус кори: снижает количество Т- и В-клеток, что способствует сохранению вируса в лимфоидных тканях и мозге.
  • SARS-CoV-2: подавляет ответ ИФН и нарушает работу дендритных клеток. При тяжелой инфекции эти нарушения могут сохраняться несколько месяцев и связаны с длительным присутствием вирусных антигенов в тканях.
  • Вирус парагриппа: длительное выделение вируса особенно часто наблюдается у людей с иммуносупрессией, особенно у реципиентов трансплантации гемопоэтических клеток.

Регуляция экспрессии и функции MHC

Некоторые РНК-вирусы, включая вирус гепатита C, SARS-CoV-2 и вирус Чикунгунья, нарушают экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) и представление вирусных антигенов на поверхности инфицированных клеток. В результате цитотоксические Т-клетки хуже распознают и уничтожают зараженные клетки. Такие клетки могут дольше сохраняться в организме и становиться резервуарами вируса.

Вирусные механизмы устойчивости РНК-вирусов

РНК-вирусы могут приобретать мутации, которые замедляют их размножение и помогают избегать иммунного ответа. При некоторых устойчивых инфекциях мутации, способствующие распространению от клетки к клетке, а не к производству вирусных частиц, позволяют вирусу избежать обнаружения антителами. Такой механизм — у вирусов кори, Эбола и парагриппа.

Сохранению вируса в организме также способствуют дефектные вирусные геномы. Они ограничивают репликацию вируса и уменьшают количество вирусных антигенов, доступных для распознавания иммунной системой. Такие геномы обнаруживаются при инфекциях кори, РСВ и Эбола, в том числе спустя годы после заражения. Однако их прямая роль в поддержании хронической инфекции пока не доказана.

Создание клеточных резервуаров вирусных продуктов

РНК-вирусы могут длительно сохраняться не только в иммунно-привилегированных органах — мозге и яичках, — но и во многих других клетках и тканях. Вирусы и их продукты обнаруживаются в клетках слизистых оболочек, сенсорных и мышечных клетках, суставах, а также макрофагах, DC и ILC2.

В центральной нервной системе иммунный ответ ограничен, поскольку сильное воспаление может вызвать отек и повредить ткани мозга. Поэтому центральная нервная система считается иммунно-привилегированной. В мозге обнаруживались вирус кори, Эбола и продукты SARS-CoV-2.

В яичках иммунный ответ естественным образом ограничен, чтобы защитить сперматозоиды от атаки иммунной системы. Такие условия позволяют некоторым РНК-вирусам сохраняться там длительное время. Вирусы Эбола, Ласса и Зика сохранялись в семенной жидкости спустя месяцы после острой инфекции. Для Эболы и Зика подтверждена последующая передача половым путем.

Глаза — еще один иммунно-привилегированный участок, где иммунный ответ сильнее подавляется для ограничения ухудшения зрения, вызванного воспалением. Вирус Эбола может длительно сохраняться в тканях глаза.

Заражая подвижные лимфоциты, вирусы могут распространяться с ними по организму и проникать в иммунно-привилегированные участки. Нециркулирующие иммунные клетки — например, макрофаги, которые могут поглощать инфицированные клетки и живут относительно долго — могут служить резервуарами для РНК-вирусов.

Иммунные клетки могут служить резервуарами и переносчиками РНК-вирусов:

РНК-вирусы могут длительно сохраняться не только в иммунных, но и в клетках различных тканей, способствуя нарушениям их структуры и функций. РНК SARS-CoV-2 обнаруживалась в кишечнике почти через два года после инфекции, а РНК и вирусные продукты — во вкусовых клетках спустя несколько месяцев, что способствовало долгосрочным нарушениям вкуса. Вирусы Чикунгунья и Майаро сохранялись в мышечных клетках и были связаны с уменьшением массы мышечных волокон, а энтеровирусы обнаруживались в ткани сердца и могут быть связаны с кардиомиопатиями.

Долгосрочные последствия сохранения вирусов в организме

Длительное сохранение РНК-вирусов или их компонентов в тканях связано с осложнениями после острых инфекций. SARS-CoV-2 обнаруживался в кишечнике, мозге и других тканях спустя месяцы после острого COVID-19, причем его присутствие было связано с желудочно-кишечными, неврологическими и другими симптомами длительного COVID.

Сохранение вирусов в организме также связывают с осложнениями после Эболы, кори и Чикунгуньи, включая синдром хронической усталости. А тяжелые инфекции такими респираторными вирусами как РСВ и парагрипп могут предрасполагать к развитию хронических заболеваний легких, включая астму и хроническую обструктивную болезнь легких.

Исследования на мышах подтвердили: длительное сохранение продуктов вируса парагриппа поддерживало хроническое заболевание легких, сходное с астмой, а РНК вируса Чикунгунья сохранялась в клетках мышц и суставных тканей и была связана с хроническим воспалением тканей опорно-двигательного аппарата.

Вывод

Представление об РНК-вирусах как о возбудителях только острых инфекций меняется. Исследования показывают, что после острой фазы в организме могут сохраняться вирусная РНК, измененные вирусные геномы и белки. Их длительное присутствие может поддерживать воспаление, нарушать работу иммунной системы и органов. Риск таких последствий особенно высок после тяжелых инфекций. Вакцинация и другие меры профилактики могут снизить этот риск.

Источник

Implications of RNA virus persistence for post-acute sequelae and chronic inflammatory syndromes

Наш канал в Telegram:

Статьи по схожим темам: