Ремдесивир (GS-5734) – противовирусный препарат, который подавляет репликацию вируса в инфицированных клетках. Так как ремдесивир эффективен против предыдущих коронавирусов: SARS-CoV-1 и MERS, его рассматривают как перспективный препарат против SARS-CoV-2.

Учитывая предварительные результаты по ремдесивиру, 1 мая 2020 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) выдало разрешение на экстренное применение ремдесивира для лечения взрослых и детей, госпитализированных с подозрением или лабораторно подтвержденным COVID-19.

Содержание

Дизайн исследования

Чтобы исследовать противовирусную активность ремдесивира в отношении SARS-CoV-2, ученые провели двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое испытание внутривенного ремдесивира у взрослых, которые были госпитализированы с Covid-19 и поражением нижних дыхательных путей.

В исследовании участвовало 1062 пациента. Пациентов распределили случайным образом для приема ремдесивира или плацебо: 541 пациент был отнесен к группе ремдесивира, а 521 – к группе плацебо. Среднее количество дней между появлением симптомов и рандомизацией составило 9.

Пациентов разделили на группы по степени тяжести заболевания: 105 (10%) были отнесены к группе с заболеванием от легкой до средней степени тяжести, а 957 (90%) – к группе тяжелого заболевания. Считалось, что пациенты страдают тяжелым заболеванием, если им требовалась искусственная вентиляция легких или дополнительный кислород, если при дыхании окружающим воздухом сатурация кислорода (SpO2) составляла 94% или ниже, а также если у пациентов было тахипноэ (частота дыхания больше 24 вдохов в минуту).

Из рандомизированных 1062 пациентов 1048 прошли лечение ремдесивиром или плацебо:

  • В группе ремдесивира 532 пациента (98,3%) получили назначенное лечение. 52 пациента прекратили лечение ремдесивиром до 10 дня из-за нежелательного или серьезного нежелательного явления, кроме смерти, 10 отозвали свое согласие.
  • В группе плацебо 516 пациентов (99,0%) получили плацебо в соответствии с назначением. Семьдесят пациентов прекратили прием плацебо до 10 дня из-за нежелательного или серьезного нежелательного явления, кроме смерти, 14 отозвали свое согласие.

Всего 517 пациентов в группе ремдесивира и 508 в группе плацебо завершили исследование до 29 дня, выздоровели или умерли. Четырнадцать пациентов, получавших ремдесивир, и 9 пациентов, получавших плацебо, прекратили свое участие в исследовании до 29 дня.

У большинства пациентов было одно (25,9%) или два и более (54,5%) сопутствующих заболевания: артериальная гипертензия (50,2%), ожирение (44,8%) и сахарный диабет 2 типа (30,3%).

Средний возраст пациентов составил 58,9 года, 64,4% пациентов были мужчины.

В ходе исследования 373 пациента (35,6% из 1048 пациентов, прошедших лечение) получали гидроксихлорохин, а 241 (23,0%) – глюкокортикоиды.

Ремдесивир вводили внутривенно в виде ударной дозы 200 мг в 1-й день, затем поддерживающую дозу 100 мг вводили ежедневно в дни 2-10 или до выписки из больницы или смерти. Плацебо вводили по той же схеме и в том же объеме, что и активное лекарство.

Все пациенты получали поддерживающую терапию в соответствии со стандартами лечения в больнице исследовательского центра. Другое экспериментальное лечение или использование не по назначению лекарств, предназначенных для специфического лечения Covid-19, было запрещено с 1 по 29 день (хотя такие лекарства можно было использовать до включения в это испытание).

Состояние пациентов оценивалось ежедневно во время их госпитализации, с 1-го по 29-й день. Категории состояния пациентов:

  1. без госпитализации и без ограничений деятельности;
  2. без госпитализации, с ограничением деятельности, кислородной потребностью дома или и тем, и другим;
  3. госпитализирован, не нуждается в дополнительном кислороде и больше не нуждается в постоянной медицинской помощи (используется, если госпитализация была продлена по инфекционным или другим немедицинским причинам);
  4. госпитализирован, не нуждается в дополнительном кислороде, но нуждается в постоянной медицинской помощи (в связи с Covid-19 или другими заболеваниями);
  5. госпитализирован, нуждается в дополнительном кислороде;
  6. госпитализирован, нуждается в неинвазивной вентиляции или использовании кислородных аппаратов с высокой скоростью потока;
  7. госпитализирован, получение инвазивной ИВЛ или экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО);
  8. смерть.

Время до выздоровления

Время до выздоровления определялось как первый день в течение 28 дней после включения в исследование, когда пациент соответствовал категории 1, 2 или 3 – это либо выписка из больницы, либо госпитализация только для целей инфекционного контроля.

У пациентов в группе ремдесивира время выздоровления было короче, чем у пациентов в группе плацебо: медиана 10 дней по сравнению с 15 днями.

В группе тяжелого заболевания (957 пациентов) среднее время выздоровления составило 11 дней по сравнению с 18 днями. Скорость выздоровления была самой большой среди пациентов с исходными категориями 5, 4 и 6, соответственно.

Эффективность ремдесивира была выше, когда он давался на более ранней стадии заболевания, хотя польза сохранялась и в дальнейшем.

Состояние пациентов на 15 день

С поправкой на тяжесть заболевания, шансы на улучшение состояния по порядковой шкале на 15-й день лечения были выше в группе ремдесивира, чем в группе плацебо.

Смертность

Смертность к 15 дню составила 6,7% в группе ремдесивира и 11,9% в группе плацебо. Оценки смертности к 29 дню составили 11,4% и 15,2% в двух группах, соответственно. Межгрупповые различия в смертности значительно различались в зависимости от исходной степени тяжести заболевания, причем наибольшая разница наблюдалась среди пациентов с исходным состоянием 5.

Ремдесивир сокращает время респираторной поддержки

У пациентов в группе ремдесивира было более короткое время до улучшения на одну или две категории по порядковой шкале по сравнению с исходным уровнем, чем у пациентов в группе плацебо. Улучшение на одну категорию: медиана 7 дней против 9. Улучшение на две категории: медиана 11 дней по сравнению с 14.

У пациентов в группе ремдесивира было более короткое время до выписки или перевода на домашнюю самоизоляцию, чем у пациентов в группе плацебо: медиана 8 дней против 12.

Первоначальная продолжительность пребывания в больнице была короче в группе ремдесивира, чем в группе плацебо: в среднем 12 дней по сравнению с 17 днями.

5% пациентов в группе ремдесивира были повторно госпитализированы по сравнению с 3% в группе плацебо.

Среди 913 пациентов, получавших кислород при включении в исследование, пациенты в группе ремдесивира продолжали получать кислород в течение меньшего количества дней, чем пациенты в группе плацебо: в среднем 13 дней против 21 дня. Частота нового использования кислорода среди пациентов, которые не получали кислород при включении в исследование, была ниже в группе ремдесивира, чем в группе плацебо: 36% против 44%.

Для 193 пациентов, получавших неинвазивную вентиляцию легких или высокопоточный кислород при включении в исследование, средняя продолжительность использования этих вмешательств составила 6 дней как в группах ремдесивира, так и в группах плацебо. Среди 573 пациентов, которые не получали неинвазивную вентиляцию легких, высокопоточный кислород, инвазивную вентиляцию или ЭКМО при включении в исследование, частота новой неинвазивной вентиляции или использования кислорода с высокой скоростью потока была ниже в группе ремдесивира, чем в группе плацебо: 17% против 24%. Среди 285 пациентов, получавших ИВЛ или ЭКМО при включении в исследование, пациенты в группе ремдесивира получали эти вмешательства в течение меньшего количества последующих дней, чем пациенты в группе плацебо: в среднем 17 против 20 дней. Частота новой ИВЛ или использование ЭКМО среди 766 пациентов, которые не получали эти вмешательства при включении в исследование, была ниже в группе ремдесивира, чем в группе плацебо: 13% против 23%.

Безопасность

Наиболее частые несерьезные побочные эффекты, встречающиеся не менее чем у 5% всех пациентов, включали снижение скорости клубочковой фильтрации, снижение уровня гемоглобина, снижение количества лимфоцитов, дыхательную недостаточность, анемию, гипергликемию, повышение уровня креатинина в крови и повышение уровня глюкозы в крови. Частота этих нежелательных явлений в группах ремдесивира и плацебо в целом была одинаковой.

Серьезные побочные эффекты возникли у 131 из 532 пациентов (24,6%) в группе ремдесивира и у 163 из 516 пациентов (31,6%) в группе плацебо. Было 47 серьезных нежелательных явлений дыхательной недостаточности в группе ремдесивира (8,8%), включая острую дыхательную недостаточность и необходимость эндотрахеальной интубации, и 80 в группе плацебо (15,5%). Исследователи сочли, что смерть не связана с назначением лечения.

Тяжелые, угрожающие жизни или приводящие к инвалидности нежелательные явления произошли на 29 день или ранее у 273 пациентов (51,3%) в группе ремдесивира и у 295 (57,2%) в группе плацебо. Исследователи сочли 41 событие связанным с ремдесивиром, а 47 – с плацебо.

Выводы

Это двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что противовирусная терапия ремдесивиром эффективна для лечения Covid-19.

Пациенты, получавшие ремдесивир, выздоравливали быстрее. Преимущество в выздоровлении сохранялось, когда была сделана корректировка на использование глюкокортикоидов. Это говорит о том, что польза дексаметазона может дополнять эффект ремдесивира.

Лечение ремдесивиром предотвращало прогрессирование до более тяжелого респираторного заболевания. Об этом свидетельствуют более низкая доля серьезных нежелательных явлений дыхательной недостаточности среди пациентов в группе ремдесивира, а также более низкая частота нового использования кислорода и меньшая доля пациентов, нуждающихся в высоком уровне респираторной поддержки. Лечение ремдесивиром было связано с меньшим количеством дней последующего использования кислорода для пациентов, получавших кислород при включении в исследование, и более короткой последующей продолжительностью искусственной вентиляции легких или ЭКМО для тех, кто получал эти вмешательства при включении в исследование.

Эффект ремдесивира был наиболее очевидным у пациентов, получавших кислород с низким потоком.

Наибольшую пользу (в отношении выздоровления и смертности) ремдесивир принес легким и средним пациентам. Но и для тяжелых пациентов ремдесивир был эффективен. Среднее время выздоровления для пациентов из категории 7 оценить невозможно, так как время последующего наблюдения могло быть слишком коротким для оценки этой подгруппы.

Эти факты показывают, что лечение ремдесивиром может не только уменьшить тяжесть заболевания, но также снизить использование ограниченных ресурсов здравоохранения во время пандемии коронавируса.

Однако, учитывая высокую смертность, несмотря на использование ремдесивира, лечение одним противовирусным препаратом вряд ли будет достаточным для всех пациентов. Современные стратегии оценивают ремдесивир в сочетании с модификаторами иммунного ответа (например, ингибитором Янус-киназы [JAK] барицитинибом и интерфероном бета-1а). Для дальнейшего улучшения исходов у пациентов с Covid-19 необходимы различные терапевтические подходы, включая новые противовирусные препараты, модификаторы иммунного ответа, а также комбинированные методы.

Первоисточник

Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final Report