У большинства людей COVID-19 протекает в легкой форме, но у 10-15% пациентов развивается тяжелое заболевание, требующее госпитализации и кислородной поддержки, а у 3-5% — критическое состояние с высокой вероятностью летального исхода. Помимо возрастных факторов и хронических заболеваний, серьезную роль в течении COVID-19 играет иммунный ответ, особенно уровень интерферонов I типа (ИФН-I) – ключевых защитных цитокинов при вирусных инфекциях.
У пациентов с тяжелым течением COVID-19 уровень ИФН-I снижен, а его выработка задерживается. В частности, у 13,6% пациентов с критическим COVID-19 обнаружены аутоантитела, нейтрализующие ИФН-α и ИФН-ω, которые препятствовали нормальной противовирусной защите. В дополнение к этому у пациентов с тяжелым COVID-19 наблюдаются повышенный уровень провоспалительных цитокинов/хемокинов (TNF, IL-6, IL-1b, IL-8), повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ), D-димера и ферритина, лимфопения и низкая концентрация плазмоцитоидных дендритных клеток, которые продуцируют ИФН-I.
Как уровень ИФН-α2 связан с исходом COVID-19
Французские ученые исследовали динамику ответа ИФН на COVID-19. В исследовании участвовали сто сорок пациентов:
- 1-я группа – пациенты с тяжелой пневмонией, требующей не менее 3 л/мин кислорода (81 человек);
- 2-я группа – пациенты с критической пневмонией, требующей неинвазивной или механической вентиляции легких в отделении интенсивной терапии (59 человек).
Контрольная группа – 20 здоровых доноров крови.
Исследование продолжалось 90 дней. У пациентов измеряли концентрацию циркулирующего ИФН-α2 и вирусную нагрузку SARS-CoV-2.
У пациентов со смертельным исходом уровень ИФН-α2 снижался быстрее в первые 6 дней после госпитализации. Высокая вирусная нагрузка также была связана с повышенным риском смерти.
При поступлении в стационар исходный уровень ИФН-α2 в крови был повышен в обеих группах по сравнению с контрольной. У тяжелых пациентов уровень ИФН-α2 был выше по сравнению с критическими. Исходный уровень и уровень ИФН-α2 на 6-й день не были связаны с выживаемостью.
У некоторых пациентов с тяжелым и критическим COVID-19 были обнаружены аутоантитела (ауто-АТ), нейтрализующие ИФН-α2. Ауто-АТ нейтрализовали высокие концентрации ИФН-α2 у 3,7 и 5,2% и низкие концентрации у 5,2 и 6,2% тяжелых и критических пациентов соответственно. У этих пациентов уровень ИФН-α2 в крови был стабильно низким, но это не влияло на исход заболевания. Ауто-АТ против ИФН-α2 или ИФН-ω присутствовали у 5% и 19,4% пациентов в высоких и низких концентрациях соответственно. Наличие этих аутоантител не было связано с риском летального исхода.
По сравнению со здоровыми людьми, у пациентов с тяжелым или критическим COVID-19 был снижен уровень плазмоцитоидных дендритных клеток (pDC), которые отвечают за выработку ИФН-I. Снижение pDC не коррелировало с уровнем ИФН-α2 в плазме и не было связано со смертностью.
Уровень ИФН-α2 на 6-ой день по сравнению с 1-ым снижался сильнее у тяжелых пациентов, которые впоследствии умерли, чем у выживших. Изменение уровня ИФН-α2 в крови с 1-го по 6-й день (соотношение D6/D1) предсказывало риск смерти, но только у пациентов без нейтрализующих аутоантител против ИФН-α2 – вероятно, потому что у пациентов с нейтрализующими аутоантителами против ИФН-α2 его уровень изначально был низким. Чем ниже было соотношение D6/D1, тем выше становился риск смерти от COVID-19.
С течением времени вирусная нагрузка значительно снижалась и у тяжелых, и у критических пациентов. Однако у тяжелых пациентов, которые умерли после 6-го дня, вирусная нагрузка на первый и шестой день была выше, чем у выживших. В первый день (при поступлении) вирусная нагрузка коррелировала с уровнем ИФН-α2 в сыворотке крови, но к шестому дню эта связь исчезала.
Вывод
У пациентов с тяжелым и критическим COVID-19 уровень ИФН-α2 был повышен по сравнению со здоровыми людьми и коррелировал с вирусной нагрузкой. Однако у пациентов, которые не смогли поддерживать достаточный уровень ИФН-α2, возрастал риск смертельного исхода. Высокая вирусная нагрузка в 1-й и 6-й день также была связана с повышенным риском смерти.
У 5% тяжелых и критических пациентов были обнаружены нейтрализующие аутоантитела к ИФН-α2. Наличие аутоантител коррелировало с низким уровнем ИФН, но не влияло на смертность.
Дефицит ИФН I типа может быть вызван врожденными аномалиями рецепторов TLR7 и TLR3, белка IRF7, а также нейтрализующими аутоантителами против ИФН.
Раннее введение интерферонов может предотвратить тяжелое течение COVID-19. Недавние исследования показали, что пегилированный интерферон-λ (интерферон III типа) снижает риск тяжелого COVID-19, а ИФН-α2b ускоряет элиминацию вируса. Лечение ИФН I типа в сочетании с дексаметазоном и тоцилизумабом может быть полезным для тяжелых пациентов с быстрым снижением ИФН-α2.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
More rapid blood interferon α2 decline in fatal versus surviving COVID-19 patients
