Частое осложнение коронавирусной инфекции – нейрокогнитивные нарушения, похожие на деменцию (слабоумие). Механизмы этого осложнения остаются неясными.

Ученые из Института геномной медицины (США) исследовали, какие причины приводят людей с коронавирусной инфекцией к неврологическим осложнениям и когнитивной дисфункции. Ученые сравнили биохимические показатели пациентов с различными видами деменции и пациентов с COVID-19.

Дизайн исследования

Ученые провели сетевое мультимодальное исследование для выявления всех возможных взаимосвязей между COVID-19 и нарушениями мозговой деятельности. Специалисты исходили из предположения, что есть два возможных пути неврологического воздействия коронавирусной инфекции на мозг:

  • белки коронавируса SARS-CoV-2 непосредственно нацелены на человеческие белки, связанные с неврологическими заболеваниями;
  • белки коронавируса SARS-CoV-2 косвенно влияют на поражения мозга через последовательность белковых взаимодействий.

Чтобы выявить возможные ассоциации между белками коронавируса SARS-CoV-2 и человеческими белками, связанными с неврологическими заболеваниями и состояниями, ученые использовали анализ сетевой близости белковых взаимодействий.

Ученые проанализировали, есть ли общие биохимические механизмы и пути между COVID-19 и следующими заболеваниями и состояниями:

  • болезнь Альцгеймера;
  • боковой амиотрофический склероз (болезнь моторных нейронов);
  • деменция;
  • снижение когнитивных функций;
  • лобно-височная деменция;
  • мультисистемная атрофия;
  • нейрональный цероидный липофусциноз;
  • болезнь Паркинсона;
  • спинальная мышечная атрофия (потеря или поражение моторных нейронов);
  • спиноцеребеллярная атаксия.

Ученые сравнили экспериментально подтвержденные профили геномов, чтобы раскрыть потенциальные механизмы межбелковых взаимодействий.

Результаты исследования

Наиболее вероятные неврологические осложнения коронавирусной инфекции

Ученые обнаружили, что коронавирус SARS-CoV-2 активирует те же гены и те же межбелковые взаимодействия, что и неврологические заболевания. Наиболее вероятные неврологические осложнения COVID-19: болезнь Паркинсона, снижение когнитивных функций, болезнь Альцгеймера.

Сетевой ландшафт коронавирусной болезни и неврологических заболеваний представлен на рисунке. Степень сетевой близости лучше всего видна на тепловой карте — чем красный ярче, тем выше сетевая близость:

При COVID-19 и болезни Альцгеймера меняется активность белков, отвечающих за психические функции

Ученые сосредоточили внимание на связи между болезнью Альцгеймера и COVID-19. Специалисты исследовали полный набор взаимодействий между белковыми молекулами. Было обнаружено большое количество белков, которые играют важную роль и при болезни Альцгеймера, и при COVID-19.

Белок адгезии сосудистых клеток VCAM1 находится на поверхности эндотелиальных клеток. Повышенные уровни этого белка связаны с тяжестью деменции и структурными изменениями белого вещества мозга. Этот белок является маркером болезни Альцгеймера.

У тяжелых пациентов с COVID-19 количество белка VCAM1 повышено по сравнению с пациентами с легкой степенью тяжести коронавирусной инфекции и по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. По мере выздоровления уровень этого белка нормализуется. Ученые отмечают, что белок VCAM1 играет важную роль в васкулите (воспаление сосудов), вызванном COVID-19.

Белок RAB7A — потенциальный биомаркер болезни Альцгеймера. Его высокое содержание в крови повышает результат при тестировании памяти.

Расшифровка геномов и последующее сравнение показало, что один из белков коронавируса SARS-CoV-2 напрямую угнетает RAB7A.

Сигнальный белок TGFB1 — потенциальный биомаркер болезни Альцгеймера, у пациентов обнаруживается низкое содержание этого белка в крови. Белок TGFB1 выполняет нейрозащитные и противовоспалительные функции при болезни Альцгеймера.

При COVID-19 уровень белка TGFB1 снижен у всех групп пациентов: легких, средних, тяжелых, нуждающихся в интенсивной терапии. Анализ произведен на основе расшифровки РНК из крови пациентов с COVID-19.

Полученные результаты побудили ученых выявить все возможные патологические пути, по которым коронавирусная инфекция может привести к деменции, подобной болезни Альцгеймера.

Белковые маркеры нейровоспаления схожи при COVID-19 и болезни Альцгеймера

Исследователей интересовало, является ли нейровоспаление общим механизмом при этих заболеваниях. Был составлен список белковых маркеров крови и спинномозговой жидкости при патологиях, связанных с болезнью Альцгеймера. Ученые сравнили активность генов этих маркеров у пациентов с COVID-19 и без COVID-19.

Большое количество общих белковых маркеров нейровоспаления обнаружилось в спинномозговой жидкости. Однако в крови их было значительно меньше. Степень сетевой близости между маркерами также была больше в спинномозговой жидкости. Сравнение активированных генов также подтвердило этот результат.

Ученые отмечают, что сетевой и многопрофильный анализ данных указывает на то, что коронавирусная инфекция влияет на гены и иммунные пути, которые могут привести к нейровоспалениям, характерным для болезни Альцгеймера.

Повышенная восприимчивость эндотелиальных клеток к коронавирусу SARS-CoV-2 стимулирует микрососудистые повреждения мозга

Ученые оценили риск микрососудистого повреждения, исследуя факторы входа коронавируса в разные типы клеток головного мозга.

Исследовалось 6 типов клеток:

  • возбуждающие нейроны;
  • тормозные нейроны;
  • астроциты;
  • микроглия;
  • эндотелиальные клетки;
  • олигодендроциты.

По сравнению с другими тканями организма клетки мозга содержат значительно меньше белков, через которые SARS-CoV-2 проникает в клетку. Однако если смотреть по отдельным типам клеток головного мозга, то эндотелиальные клетки наиболее подвержены заражению.

Белков, используемых коронавирусом в эндотелиальных клетках, значительно больше, чем, например, в нейронах. Спайковый белок коронавируса способен проникнуть через гематоэнцефалический барьер и вызывать воспаление в эндотелиальных клетках и, как следствие, воспаление в микрососудах.

Активация генов противовирусной защиты в эндотелиальных клетках также может приводить к повреждению микрососудов мозга. Расшифровка РНК этих клеток выявила повышенную активность противовирусных генов:

  • ген рецептора интерферона I типа (IFNAR1), который используется для запуска всех противовирусных функций клетки;
  • лимфоцитарный антиген LY6E, который препятствует слиянию мембран, где есть спайковый белок;
  • ген интерферон-стимулированного белка IFIT3, который подавляет инфицирование клетки вирусом.

Сетевой анализ также выявил несколько дополнительных белков, задействованных в противовирусной защите. Например белок активации транскрипции STAT3 и янус-кназа JAK1 необходимы для формирования противовирусного состояния клетки.

Сравнение белковых связей у пациентов с болезнью Альцгеймера и пациентов с COVID-19 выявило много общих биохимических механизмов, которые сосредоточены на путях нейровоспаления и микрососудистого повреждения.

Выводы

COVID-19 вызывает нейровоспаление и повреждениея микрососудов головного мозга. Это увеличивает вероятность развития деменции, когнитивных нарушений и других неврологических заболеваний.

Результаты настоящего исследования помогут лучше понять неврологические проявления, связанные с COVID-19.. На основе этого исследования ученые смогут разработать белковые тесты, которые будут выявлять пациентов с высоким риском неврологических осложнений. Полученные данные можно будет использовать для снижения риска потенциальных когнитивных нарушений пациентов с коронавирусной инфекцией.

Источник

Network medicine links SARS-CoV-2/COVID-19 infection to brain microvascular injury and neuroinflammation in dementia-like cognitive impairment