Клетки человека вырабатывают различные противовирусные интерфероны (ИФН). К ним относятся ИФН I типа, среди которых – 12 подтипов ИФН-альфа, ИФН-бета и ИФН-омега. Интерфероны I типа связываются с рецептором IFNAR, который присутствует на поверхности почти всех клеток, и запускают противовирусный ответ.
Кроме ИФН-I, клетки вырабатывают интерфероны III типа – ИФН-лямбда1, ИФН-лямбда2 и ИФН-лямбда3. ИФН III типа связываются с рецептором IFNLR, который присутствует на поверхности эпителиальных клеток легких.
Разнообразие интерферонов можно объяснить эволюционной гонкой вооружений между вирусами и организмом. Например, подтипы ИФН-альфа идентичны по аминокислотной последовательности более чем на 78%, но ИФН-альфа14, ИФН-альфа8 и ИФН-альфа6 наиболее мощно подавляют ВИЧ-1, тогда как ИФН-альфа5 наиболее эффективен при гриппе H3N2. Коронавирус SARS-CoV-2 чувствителен к ИФН-альфа2, ИФН-бета и ИФН-лямбда. Клинические испытания показали, что ИФН-альфа2 и ИФН-бета эффективны для лечения COVID-19.
Американские ученые сравнили, насколько эффективно подавляют интерфероны I и III типов различные штаммы коронавируса. Среди штаммов коронавируса – уханьский, D614G, британский, южноафриканский, Дельта и Омикрон. Эволюционируя, коронавирус приобретал большую заразность, устойчивость к нейтрализующим антителам и способность противостоять противовирусному ответу интерферона.
Результаты исследования
Различные интерфероны в разной степени подавляют коронавирус
Ученые использовали интерфероны в концентрации 2 пМ. Такая концентрация позволяла наблюдать разницу в противовирусном действии интерферонов, при этом не влияла на жизнеспособность клеток.
По сравнению с ИФН I типа, ИФН-III проявляли очень слабую противовирусную активность, подавляя вирус меньше чем на 50%.
Источник изображения: https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2203760119
Наиболее эффективно подавляли коронавирус ИФН-альфа8, ИФН-бета и ИФН-омега. Вторые по эффективности – ИФН-альфа5, ИФН-альфа17 и ИФН-альфа14.
Источник изображения: https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2203760119
Для подавления коронавируса на 50% нужна в 100 раз более высокая концентрация ИФН-лямбда1, чем ИФН-альфа2. В свою очередь, нужна в 14 раз более высокая концентрация ИФН-альфа2, чем ИФН-бета, ИФН-альфа5 и ИФН-альфа8.
Новые штаммы коронавируса более устойчивы к противовирусному ответу интерферона I типа
Из-за низкой противовирусной активности ученые исключили из анализа ИФН III типа и далее сравнивали лишь 14 интерферонов I типа.
Из штаммов коронавируса, зарегистрированных до 2021 года, наиболее устойчивым к интерферонам оказался британский штамм – по сравнению с самым ранним уханьским штаммом, в 25-322 раза.
Источник изображения: https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2203760119
Штамм Дельта был впервые зарегистрирован в Индии в начале 2021 года и стал доминирующим с июля 2021 года. Штамм Дельта часто встречался при прорывных инфекциях среди полностью вакцинированных лиц.
К концу декабря 2021 года доминирующим штаммом стал Омикрон, первоначально обнаруженный в Южной Африке. Пиковые уровни инфекции при заражении Омикроном в 4 раза выше, чем при заражении Дельта-штаммом. Омикрон отличается чрезвычайно высоким количеством мутаций в шиповидном белке. Эти мутации позволяют ему обходить естественный и сформированный вакциной иммунитет.
Ученые исследовали два варианта Дельта-штамма коронавируса – содержащий белок ORF7a и не содержащий. Оба варианта Дельта-штамма были более устойчивыми к ИФН-бета (в 3,2 и 6,7 раза), чем штамм D614G. Вариант Дельта-штамма, не содержащий белок ORF7a, требовал в 2,1 раза более высокую концентрацию ИФН-бета для подавления вируса на 50%, чем вариант, содержащий белок ORF7a.
Штамм Омикрон требовал в 5,9 и 6,6 раза более высокую концентрацию ИФН-бета и ИФН-лямбда1 соответственно для подавления вируса на 50%, чем штамм D614G.
Источник изображения: https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2203760119
Штаммы Омикрон и Дельта – самые устойчивые к действию интерферонов
Ученые провели эксперимент на первичных эпителиальных клетках бронхов человека с использованием ИФН-бета, ИФН-альфа2 и ИФН-лямбда1, которые применяются в клинических испытаниях для лечения пациентов с COVID-19.
Коронавирус развивается, чтобы противостоять противовирусному действию интерферонов. Эксперимент показал, что, чем позже появился штамм SARS-CoV-2, тем он более устойчив ко всем трем интерферонам. Лидируют – Дельта и Омикрон. Причем Омикрон наиболее устойчив к ИФН-бета.
Источник изображения: https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2203760119
Вывод
Коронавирус эволюционирует, чтобы стать более устойчивым к противовирусному ответу интерферонов. Противовирусная активность разных подтипов ИФН различается и зависит от штамма коронавируса.
Первоначально ИФН-лямбда рассматривался как противовирусное средство, которое может уменьшить воспаление. Однако для подавления коронавируса могут потребоваться более высокие дозы ИФН-лямбда, чем ИФН I типа.
ИФН-бета очень эффективен против коронавируса. Однако он связан с плохим исходом при хроническом ВИЧ-1 слизистой оболочки, вирусе мышиного лимфоцитарного хориоменингита и, при позднем введении у мышей, при инфекции SARS-CoV-1 и MERS-CoV. ИФН-бета может вызвать больше побочных эффектов, так как он регулирует в 2,4 раза больше генов, чем подтипы ИФН-альфа.
Среди подтипов ИФН-альфа ИФН-альфа8 подавлял коронавирус так же эффективно, как и ИФН-бета.
Самый инфекционный штамм на сегодняшний день – Омикрон. Он имел наиболее высокие уровни остаточной репликации при самых высоких дозах ИФН-бета, одного из наиболее мощных интерферонов.
Источник изображения: https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2203760119
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
Interferon resistance of emerging SARS-CoV-2 variants
