Интерфероны I типа (ИФН) – противовирусные сигнальные молекулы, которые организм вырабатывает в ответ на вирусные инфекции. Отсроченная или ослабленная выработка ИФН-I, а также нарушение передачи сигналов интерферона связаны с тяжелой формой COVID-19. Для предотвращения тяжелого COVID-19 ученые предложили использовать препараты интерферона. Однако ИФН-I приносили пользу только при раннем введении, а на более поздних стадиях инфекции были неэффективны и даже ухудшали течение заболевания. Поэтому сроки введения препаратов интерферона имеют решающее значение для эффективного подавления коронавируса.

Французские ученые показали, что назальный интерферон-альфа эффективен только до появления симптомов коронавируса. Исследование проводили на хомяках. Назальный интерферон-альфа использовался в дозировке 100 тыс. МЕ. Для хомяков эта доза эквивалентна дозе 6 млн МЕ для человека, которая используется в клинических испытаниях.

Назальный интерферон-альфа стимулирует экспрессию противовирусного гена Mx1

Mx1 – стимулированный интерфероном ген. Уровень экспрессии Mx1 хорошо показывает уровни ИФН I и III типов, действующих локально.

После интраназального введения 100 тыс. МЕ ИФН-альфа в носовых раковинах, легких и селезенке хомяков повышалась экспрессия Mx1. При введении 700 тыс. МЕ ИФН-альфа экспрессия Mx1 в легких была аналогичной.

Через 48 часов после введения 100 тыс. МЕ ИФН-альфа легочная экспрессия Mx1 снижалась по сравнению с 24 часами после введения, но оставалась повышенной по сравнению с лечением плацебо.

В легких хомяков интерферон стимулировал экспрессию белка Mx1 в основных клетках-мишенях коронавируса – пневмоцитах, бронхиолярных и бронхиальных эпителиальных клетках, а также в эндотелиальных и иммунных клетках в паренхиме легких.

Процент клеток, экспрессирующих Mx1, значительно увеличивался через 24 часа после введения 100 тыс. МЕ ИФН-альфа и далее увеличивался у хомяков, получавших 700 тыс. МЕ ИФН-альфа. Уровни белка Mx1 оставались повышенными в течение 48 часов после интраназального введения ИФН-альфа.

Профилактическое и раннее введение назального интерферона-альфа защищает от потери веса при SARS-CoV-2

Высокие дозы вируса SARS-CoV-2 вызывали у хомяков тяжелое заболевание легких, похожее на человеческий COVID-19. Через три дня после заражения коронавирусом животные значительно теряли вес.

Введение интерферона после появления симптомов коронавируса не защищало хомяков от потери веса. Однако, когда интерферон-альфа вводили за 16 часов до заражения или через 1 день после заражения, он защищал от потери веса.

Защита от потери веса при профилактическом и раннем введении назального интерферона не была связана со снижением уровня или продолжительности выделения вируса, поскольку уровни вирусной РНК были аналогичными как при профилактическом, так и при раннем и позднем введении интерферона.

Интерферон снижает вирусную нагрузку в легких

COVID-19 связан с повреждением нижних дыхательных путей. При раннем введении назальный интерферон снижал уровни вирусной РНК в легких на 5-й день после заражения.

На второй день после заражения коронавирусом у хомяков развивалась пневмония, которая на пятый день прогрессировала до умеренной и тяжелой пневмонии с уплотнением легочной ткани. Пневмония разрешалась на 15 день после заражения. После разрешения пневмонии в легких оставались небольшие пораженные участки с инфильтратами макрофагов и нейтрофилов и меньшим количеством лимфоцитов и плазматических клеток.

Раннее введение назального интерферона снижало легочную патологию.

Как интерферон влияет на вирусную РНК, Mx1 и лимфоциты

На 2 день после заражения коронавирусом в бронхиальных и бронхиолярных эпителиальных клетках и в областях воспалительных инфильтратов наблюдалась вирусная РНК. На 5 день вирусная РНК сохранялась только в области воспалительных инфильтратов.

Профилактическое и раннее введение ИФН-альфа незначительно снижало уровни вирусной РНК на 2-й и 5-й день после заражения по сравнению с плацебо.

Уровень белка Mx1 был повышен в легких инфицированных хомяков, а процент Mx1-положительных легких был одинаковым в группах плацебо и интерферона.

SARS-CoV-2 приводил к лимфоцитопении. Интерферон не влиял на уровни лимфоцитов.

Как интерферон влияет на иммунный ответ на SARS-CoV-2

Коронавирус повышал активность стимулированных интерфероном генов на 2-й и 5-й день после заражения, вне зависимости от введения интерферона. На 5-й день после заражения значительно повышались уровни экспрессии мРНК ИФН-гамма, а также IL-10 и IL-6.

По сравнению со здоровыми хомяками, в легких у зараженных хомяков были повышены уровни интерферон-гамма-стимулированного белка CXCL10 и IL-10. Интерферон I типа не влиял на уровни этих белков.

По сравнению с плацебо, интерферон снижал в легких уровень провоспалительного цитокина IL-1β.

Кроме того, в отличие от группы профилактического и раннего интерферона, в группе позднего интерферона были повышены уровни провоспалительных цитокинов IL-6, TNF-α и хемокина CCL2, который привлекает иммунные клетки к очагам воспаления.

Выводы

Назальный интерферон-альфа эффективен при профилактическом введении или через день после заражения коронавирусом. Профилактическое и раннее введение ИФН защищало от потери веса и умеренно снижало титры вируса в легких.

Стимуляция противовирусного врожденного иммунного ответа до заражения или на самой ранней стадии инфекции подавляет репликацию и снижает симптомы SARS-CoV-2. Назальный ИФН-альфа в первый день после заражения снижал симптомы коронавируса так же эффективно, как и при профилактическом введении до заражения.

Однако введение ИФН-альфа после появления симптомов не приводило к клиническому улучшению.

По сравнению с людьми, репликация вируса и патология легких прогрессируют у хомяков гораздо быстрее – в легких вирус достигает пика репликации на 2-3 день, а самые сильные симптомы наблюдаются на 6-7 день. Поэтому лечение на 3-й день после заражения соответствует позднему введению интерферона.

В группе позднего интерферона повышались уровни IL-6, CCL2 и TNF-α. Однако это не приводило к усилению патологии по сравнению с группой плацебо. Это означает, что отсутствие эффекта при позднем введении ИФН-альфа может быть связано не с тем, что поздний ИФН вызывает иммунные нарушения, а с тем, что SARS-CoV-2 экспрессирует широкий спектр сигнальных молекул, блокирующих ИФН I типа.

Коронавирус повышал экспрессию стимулированных интерфероном генов (ISG) в дыхательных путях. Интерферон, введенный через 2 дня после заражения, не усиливал экспрессиию ISG. Это означает, что уровни ISG достигали своей максимальной экспрессии в ответ на эндогенную выработку ИФН I и III типа и не могли быть увеличены с помощью экзогенного интерферона.

Сроки лечения интерфероном I типа имеют решающее значение для защиты от тяжелого COVID-19. Лечение ИФН-I может быть полезным только у пациентов с низкой вирусной нагрузкой или с легкими симптомами на ранних стадиях заболевания. Однако у пациентов с COVID-19, нуждающихся в госпитализации, интерферон, вероятно, не принесет никакой пользы.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источник

Intranasal type I interferon treatment is beneficial only when administered before clinical signs onset in the SARS-CoV-2 hamster model | PLOS Pathogens