Вакцины первого поколения от коронавируса снижают тяжесть заболевания и смертность. Однако эти вакцины не создают стерилизующего иммунитета и поэтому не могут полностью предотвратить заражение и последующее распространение вируса. Причина – в том, что существующие вакцины вызывают преимущественно системные реакции, но не формируют сильный иммунитет слизистой оболочки верхних дыхательных путей (ВДП). Передачу коронавируса невозможно предотвратить без запуска иммунных реакций ВДП.

Опасность субоптимального иммунитета – в том, что непрерывно распространяющийся коронавирус мутирует, создавая высоковирулентные устойчивые к вакцинам штаммы. Одним из таких штаммов стал Омикрон, который способен ускользать от иммунного ответа.

Ученые из ведущих университетов Великобритании, Франции и Люксембурга предложили во время вакцинации от коронавируса вводить интраназальный интерферон-альфа. Этот подход:

• уменьшит необходимость доработки вакцин под новые штаммы;
• снизит скорость передачи коронавируса за счет раннего подавления инфекции в верхних дыхательных путях;
• замедлит эволюцию вируса за счет менее эффективной репликации вируса;
• увеличит продолжительность защиты, сформированной вакциной.

Роль иммунитета слизистой оболочки верхних дыхательных путей в эффективности и долговечности вакцины

Дыхательные пути, рот и слизистая оболочка глаз – основные пути проникновения коронавируса. Именно они обеспечивают первую линию защиты от инфекции. Если на раннем этапе заражения иммунитет слизистой оболочки верхних дыхательных путей сможет подавить коронавирус – вирус не проникнет в нижние дыхательные пути, а заболевание не будет прогрессировать. Кроме того,  слизистая оболочка ВДП может генерировать стерилизующий иммунитет, который блокирует передачу вируса.

Коронавирусом заболевают даже те, кто прошел вакцинацию. Это может способствовать появлению новых устойчивых к вакцинам штаммов, которые будут более заразными и смогут лучше обходить иммунную защиту. Причина – в том, что обычно естественный отбор устраняет высоковирулентные штаммы вирусов, которые вызывают тяжелые заболевания и смерть, поскольку при этом уничтожается и сам вирус. Однако вакцины, которые улучшают выживаемость, но не предотвращают передачу инфекции, позволяют появляться штаммам, которые вызывают более тяжелое заболевание. Этот сценарий может увеличить смертность среди непривитых и людей с ослабленным иммунитетом, среди которых пожилые, пациенты с хроническими воспалительными заболеваниями и ожирением. Если же вакцина способна предотвратить передачу вируса – блокируется эволюция вируса в сторону штаммов, вызывающих тяжелое заболевание.

Об эффективности вакцины можно судить по уровню антител IgG к шиповидному белку коронавируса и по уровню нейтрализующих антител.

Однако из-за того, что коронавирус поражает слизистые оболочки дыхательных путей, вакцина должна также активировать иммунитет слизистой оболочки ВДП, чтобы предотвратить заражение, а не только симптоматическое заболевание. Защитить от заражения коронавирусом могут специические к SARS-CoV-2 антитела IgA слизистой оболочки ВДП, а устойчивые Т-клеточные ответы, специические к SARS-CoV-2, в слизистой оболочке ВДП могут способствовать формированию стерилизующего иммунитета.

Иммунитет слизистых оболочек обеспечивает длительную защиту от коронавируса

Сформированный вакциной противовирусный иммунный ответ быстро снижается – вдвое через 4-5 месяцев после вакцинации.

Резидентные в тканях Т-клетки памяти (TRM) защищают слизистые оболочки от инфекции и могут запускать быстрый специфический иммунный ответ. TRM дыхательных путей обеспечивают надежную защиту от респираторных патогенов даже при отсутствии нейтрализующих антител. Снижение тяжести COVID-19 было связано с увеличением числа TRM-хелперов и TRM-киллеров в дыхательных путях. Однако легочные TRM могут обеспечить только временную защиту, поскольку они истощаются и со временем значительно уменьшаются в количестве. И наоборот, назальные TRM могут долго сохраняться и обеспечивать длительную защиту от гриппа, предотвращая развитие тяжелого заболевания легких.

Коронавирус в первую очередь поражает носоглотку и слизистую оболочку полости рта. Поэтому именно TRM верхних дыхательных путей, а не легочные TRM могут подавить инфекцию до того, как она достигнет нижних дыхательных путей и вызовет легочную патологию.

Разработка вакцин, которые вызывают мощные ответы TRM верхних дыхательных путей в дополнение к выработке антител, может обеспечить долгосрочную защиту от заражения коронавирусом. Кроме того, иммунный ответ ВДП может способствовать формированию тренированного иммунитета, повышая эффективность реакции клеток врожденного иммунитета на вирус. Преимущество тренированного иммунитета – в том, что он активируется немедленно при столкновении с вирусом, может усиливать защитные реакции организма, преодолевая вызванную вирусом иммуносупрессию, а также облегчая формирование адаптивного иммунитета.

Иммунитет слизистых оболочек дыхательных путей зависит от способа введения вакцины

Способность мРНК-вакцин активировать иммунитет слизистых оболочек дыхательных путей подвергается сомнению, в то время как некоторые векторные вакцины вызывают иммунный ответ слизистой оболочки дыхательных путей. Часто внутримышечные вакцины против респираторных вирусов не вызывают сильных реакций клеток памяти слизистой оболочки дыхательных путей.

В отличие от внутримышечной, вакцинация слизистой оболочки дыхательных путей может эффективно генерировать TRM дыхательных путей и легких, фолликулярные Т-хелперные клетки (T_fh), которые имеют решающее значение для запуска ответа антител, а также антитела IgA слизистой оболочки. Исследование на мышах показало, что интраназальная, но не подкожная вакцинация полностью защищает от летальной коронавирусной инфекции. Другое исследование показало, что интраназальная иммунизация может обеспечить надежную защиту верхних и нижних дыхательных путей как от старых, так и от новых штаммов коронавируса.

Однако многие интраназальные вакцины часто считаются небезопасными по сравнению с внутримышечными. Проблема в том, что при интраназальном введении вакцина растворяется в выделениях слизистых оболочек, захватывается слизистыми гелями, подвергается ферментативному расщеплению и удаляется из организма, что ухудшает всасывание и биодоступность вакцины. Поэтому нужны значительно более высокие дозы вакцины, которые вызовут иммунный ответ в слизистой оболочке ВДП. Но такие дозы могут быть небезопасными для человека.

Передача сигналов интерферона I типа в верхних дыхательных путях способствует раннему подавлению инфекции и формированию стерилизующего иммунитета

Насколько эффективной и долговечной будет защита от тяжелого COVID-19 после вакцинации – зависит от способности врожденного и адаптивного иммунитета стимулировать создание специфических для SARS-CoV-2 подмножеств Т-клеток памяти, В-клеток памяти, полученных из зародышевого центра, и долгоживущих плазматических клеток. Зародышевые центры – временные микроанатомические структуры во вторичных лимфоидных органах, где B-клетки приобретают память.

Врожденный иммунитет важен для формирования иммунологической памяти в ответ на вакцину, так как обеспечивает необходимые сигналы для активации Т-клеток.

Интерфероны I типа (ИФН), среди которых – ИФН-α и ИФН-β – обычно продуцируются на поверхностях слизистых оболочек в ответ на присутствие вируса. Интерфероны запускают каскад воспалительных реакций, приводящий к экспрессии ИФН-стимулированных генов (ISG), которые препятствуют репликации вируса и запускают врожденный и адаптивный противовирусный ответ. Быстрый нормальный ответ ИФН-1 необходим для эффективной защиты от коронавируса.

ИФН-1 способствуют дифференцировке клеток T_fh и стимулируют реакции зародышевого центра, которые необходимы для устойчивого ответа антител с мощной нейтрализующей способностью, а также напрямую стимулируют В-клеточный ответ. Передача сигналов ИФН-1 может модифицировать врожденный иммунный ответ при встрече с патогеном, способствуя созданию тренированного иммунитета. Передача сигналов ИФН-α в слизистой оболочке дыхательных путей также важна для дифференцировки TRM.

В течение первой недели после заражения коронавирусом в носоглотке усиленно экспрессируются ISG. Защита, формируемая ИФН/ISG в верхних дыхательных путях, может быстро подавить репликацию коронавируса, снижая вирусную нагрузку, возможность передачи вируса и риск тяжелого COVID-19.

ИФН-α имеет решающее значение для раннего контроля коронавирусной инфекции. У пациентов, выздоровевших от COVID-19 легкой и средней степени тяжести, наблюдалась ранняя преходящая выработка ИФН-α и отсутствие ИФН-β. Однако в тяжелых или критических случаях наблюдался низкий ответ ИФН-α или его отсутствие, за которыми следовали клиническое ухудшение и перевод пациентов в отделение интенсивной терапии.

Маловероятно, что внутримышечные вакцины запускают значительный ответ ИФН-1/ISG или формирование антиген-специфической иммунной памяти в слизистой оболочке верхних дыхательных путей. Причина – в том, что вакцины запускают выработку ИФН-1 в месте инъекции, после чего воспалительный сигнал интерферона вызывает системный противовирусный ответ, но мало влияет на слизистую оболочку дыхательных путей. Поэтому часто вакцины не предотвращают проникновение коронавируса в верхние дыхательные пути и последующую передачу.

Интраназальное введение интерферона-альфа стимулирует иммунитет верхних дыхательных путей и может повысить эффективность и долговечность вакцин против SARS-CoV-2

Интраназальное введение ИФН-1 в качестве адъюванта к вакцинам против коронавируса запускает воспалительный ответ в слизистой оболочке носоглотки, стимулирует развитие TRM верхних дыхательных путей и IgA-ответы слизистой оболочки ВДП. Поэтому интраназальное введение интерферона I типа во время вакцинации может повысить эффективность и долговечность вакцин.

Рисунок. Защита, обеспечиваемая только вакциной, по сравнению с вакциной вместе с интраназальным интерфероном-α

Источник изображения: https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(23)00017-5

Пояснение к рисунку. Преимущества использования интраназального ИФН-α в качестве адъюванта для вакцин против коронавируса:

• Вакцины против SARS-CoV-2 преимущественно вызывают системные, специфические для SARS-CoV-2 ответы, но не сильные и длительные ответы в слизистой оболочке ВДП.Поэтому вакцины не создают стерилизующего иммунитета, поскольку инфицирование и последующую передачу невозможно предотвратить без запуска реакций слизистых оболочек ВДП.
• Дополнительное введение ИФН-α, наряду с существующими стратегиями вакцинации против SARS-CoV-2, может сформировать стойкий иммунитет слизистой оболочки ВДП.
• ИФН-α вырабатывается в слизистой оболочке ВДП во время инфекции SARS-CoV-2. Интраназальное введение ИФН-α функционально имитирует естественный иммунный ответ организма.
• Передача сигналов ИФН-α в ВДП может сформировать воспалительную среду, которая способствует привлечению лимфоцитов для образования клеток TRM в верхних дыхательных путях.
• TRM ВДП обеспечивают первую линию защиты от респираторных патогенов даже в отсутствие нейтрализующих антител. TRM ВДП могут долго сохраняться и блокировать распространение вируса до того, как он достигнет легких и вызовет легочную патологию.
• Передача сигналов ИФН-α участвует в образовании TRM-киллеров.
• Передача сигналов ИФН-α запускает выработку цитокинов, которые стимулируют дифференцировку TRM. Среди цитокинов – TNF-α, IL-2, IL-12 и IL-15.
• Выработка IL-12 и IL-15 способствует активации TRM-хелперов, которые впоследствии могут дифференцироваться в полифункциональные Т-клетки с мощными противовирусными функциями.
• SARS-CoV-2 может подавлять ответ ИФН-1. Поэтому инфекция SARS-CoV-2 запускает более слабый ответ ИФН-1 по сравнению с другими респираторными РНК-вирусами, что может быть причиной слабых ответов TRM ВДП как у вакцинированных, так и у невакцинированных лиц.Добавление интраназального ИФН-α может решить эту проблему и способствовать более длительному ответу TRM.
• ИФН-α способствует дифференцировке клеток T_fh и стимулирует реакции зародышевого центра, которые требуется для устойчивого ответа антител с мощной нейтрализующей способностью.
• Передача сигналов ИФН-α в ВДП запускает IgA-ответы слизистой оболочки носоглотки, что может обеспечить раннее подавление инфекции.
• Интраназальный ИФН-α, вводимый в качестве адъюванта одновременно с внутримышечными вакцинами против SARS-CoV-2, может усиливать системный ответ на вакцинацию.
• Добавление ИФН-α в качестве адъюванта к существующим вакцинам позволит использовать вакцины первого поколения против SARS-CoV-2 без необходимости доработки вакцин под новые штаммы.

Вывод

При совместном введении с внутримышечными вакцинами против коронавируса интраназальный интерферон-альфа стимулирует формирование надежной иммунологической памяти слизистой оболочки ВДП, способствуя раннему подавлению инфекции в верхних дыхательных путях, предотвращая прогрессирование заболевания до тяжелой формы, блокируя передачу вируса и создавая долговременную защиту от заражения.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источник

Upper respiratory tract mucosal immunity for SARS-CoV-2 vaccines

Наш канал в Telegram:

Статьи по схожим темам: