Система интерферона (ИФН) – одна из основных линий защиты от вирусных инфекций. Интерфероны являются частью врожденной иммунной системы и могут подавлять вирусную инфекцию даже при отсутствии приобретенного иммунитета. Большинство клеток человека имеют рецепторы интерферона. Поэтому ИФН могут запускать экспрессию нескольких сотен стимулированных интерфероном генов (ISG). ISG кодируют белки, которые блокируют репликацию вируса, стимулируют приобретенный иммунитет или вызывают гибель инфицированных клеток.
Различают три типа интерферонов:
- ИФН I типа: ИФН-α, ИФН-β, ИФН-κ, ИФН-ω, ИФН-ν.
- ИФН II типа: ИФН-γ.
- ИФН III типа: ИФН-λ.
Какие клетки продуцируют интерферон:
- ИФН I и III типов – иммунные и паренхиматозные клетки.
- ИФН II типа – лейкоциты.
- ИФН III типа продуцируют эпителиальные клетки даже в отсутствии сильной воспалительной реакции.
Кроме интерферонов, для защиты от вирусов могут быть полезны вещества, которые активируют рецепторы распознавания образов – агонисты TLR. С помощью TLR иммунная система обнаруживает присутствие патогенных микроорганизмов, после чего запускает ответ интерферона.
Прогрессирование респираторных вирусных инфекций от легких до тяжелых форм связано с нарушением ответа интерферона. При тяжелой инфекции COVID-19 интерфероны запускают цитокиновый шторм. В то же время люди с дефицитом ИФН или аутоантителами к ИФН более восприимчивы к тяжелой форме COVID-19. Кроме того, многие вирусы подавляют ответ ИФН или уклоняются от защитного ответа интерферона. Например, коронавирус SARS-CoV-2 подавляет продукцию ИФН I типа.
Интерфероны I и III типов подавляют коронавирус. Недавно ученые университетов Оксфорда и Саутгемптона показали, что ингаляционный ИФН-β-1a безопасен и эффективен при лечении раннего и легкого COVID-19.
Если вводить интерфероны для профилактики или раннего лечения вирусных инфекций, то можно смягчить воздействие будущих респираторных вирусных эпидемий на ранних стадиях, пока разрабатываются специфические лекарственные препараты.
Применение интерферонов для доконтактной и постконтактной профилактики и лечения респираторных вирусных инфекций
Американские ученые провели обзор 35 исследований по использованию интерферонов, ИФН-стимулирующих препаратов и агонистов TLR для доконтактной и постконтактной профилактики и лечения респираторных вирусных инфекций. Исследования проводились на людях. Большинство исследований были рандомизированными, плацебо-контролируемыми и двойными слепыми.
По методу введения лекарственных препаратов:
- 22 исследования – интраназально;
- 5 исследований – подкожно;
- 6 исследований – ингаляционно.
По изучаемым заболеваниям:
- 14 исследований – риновирус;
- 6 исследований – респираторно-синцитиальный вирус;
- 8 исследований – вирусы гриппа;
- несколько исследований – коронавирусы, включая SARS-CoV-2.
В 23 исследованиях использовался ИФН-альфа.
Доконтактная профилактика
Интерферон-альфа
Интраназальный интерферон-альфа часто назначался для доконтактной профилактики риновирусной инфекции. Частота приема варьировалась от одного до четырех раз в день в течение как минимум четырех дней и максимум 16 недель.
Результаты:
- ИФН-альфа эффективно снижал частоту респираторных вирусных инфекций.
- В двух исследованиях только высокая доза ИФН-альфа 10 млн МЕ защищала от распространенных риновирусов и коронавирусных инфекций.
- ИФН-альфа снижал продолжительности болезни, количество и тяжесть симптомов.
- В трех исследованиях ИФН-альфа не был эффективен в предотвращении инфекций, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом, парагриппом и вирусами гриппа, не влиял на продолжительность болезни и тяжесть симптомов.
Исследования показали, что ИФН-альфа безопасен и хорошо переносится. Наиболее распространенными побочными эффектами были дискомфорт и заложенность носа, а также кровь в носовой слизи. В некоторых исследованиях сообщалось о значительном увеличении риска побочных эффектов при введении высоких доз интерферона-альфа 10 млн МЕ.
Интерферон-альфа может иметь различную эффективность против разных респираторных вирусов. Поэтому может быть сложно экстраполировать результаты прошлых исследований на новые вирусы.
Интерферон-бета
В двух исследованиях проверяли эффективность ИФН-бета для доконтактной профилактики риновирусной инфекции. Интерферон-бета вводили интраназально каждый день в течение примерно месяца.
ИФН-бета был безопасным и хорошо переносился. Однако ни одно из исследований не показало, что ИФН-бета эффективен в снижении возникновения симптомов, частоты заболеваний или количества дней с простудными симптомами после заражения одним из респираторных вирусов.
Одно исследование не обнаружило различий в носовых симптомах между группой ИФН-бета и группой плацебо после заражения риновирусом. При введении высокой дозы ИФН-бета в образцах биопсии носа было больше субэпителиальных лимфоцитов, также чаще наблюдались кровотечения слизистой оболочки носа. Другое исследование не обнаружило каких-либо различий между лечебной и контрольной группами.
TLR-агонисты
В одном исследовании вводили агонист TLR-3, полиинозин-полицитидиловую кислоту интраназально, ежедневно в течение шести дней. Лечение было безопасным, никаких токсических эффектов не наблюдалось.
В этом исследовании изучались риновирус и вируса гриппа. Агонист TLR-3 уменьшал симптомы заболевания верхних дыхательных путей и снижал выделение вируса.
Интерферон-стимулирующие препараты
В одном исследовании для доконтактной профилактики риновируса использовали стимулятор интерферона N,N-диоктадецил-N’-бис-(гидроксиэтил) -пропандиамин. Лекарство вводили три раза за день до заражения риновирусом, а затем через 4 и 8 часов после заражения.
Лекарство усиливало продукцию интерферона как до, так и после заражения вирусом. Лекарство не влияло на заболеваемость и симптомы, однако ускоряло выздоровление. Быстрое выздоровление было связано с появлением высоких титров интерферона в носовых выделениях.
Постконтактная профилактика
Интерферон-альфа
В двух исследованиях ИФН-альфа назначался для профилактики симптомов простуды, вызванных риновирусом, аденовирусом, вирусом гриппа A/B, вирусом парагриппа 1/2/3 и респираторно-синцитиальным вирусом. ИФН-альфа давали домочадцам в течение двух дней после появления в семье заболевшего.
Лечение хорошо переносилось, но не предотвращало симптомы простуды в любой дозе от 0,3 до 1,5 млн МЕ. Однако лечение интерфероном-альфа значительно уменьшало продолжительность и тяжесть симптомов.
Интерферон-бета
В одном исследовании ИФН-бета вводили через 36 часов после заражения риновирусом интраназально три раза в день в течение 4 дней. ИФН-бета был безопасным и хорошо переносился. ИФН-бета не влиял на заболеваемость, однако снижал частоту выделения вируса на 4 и 6 дни после заражения.
Лечение респираторных вирусных инфекций
Интерферон-альфа
В семи исследованиях вводили ИФН-альфа для лечения респираторных вирусных инфекций, в том числе в трех из них – для лечения SARS-CoV-2. Другие исследования включали негриппозную вирусную пневмонию и заболевания верхних дыхательных путей, простуду и детский бронхиолит – все эти заболевания не были вирусологически определены.
Способ введения ИФН-альфа различался в разных исследованиях: в двух исследованиях интерферон вводили интраназально, в трех — ингаляционно, в одном — внутримышечно. Еще в одном исследовании не сообщалось о пути введения. Интерферон-альфа вводили от четырех раз в день до трех раз в неделю, продолжительность лечения – от 5 до 17 дней.
В большинстве исследований побочные эффекты были легкими. В одном из семи исследований наблюдалась кровь в носовой слизи, в другом интерферон увеличивал частоту нежелательных явлений.
При SARS-CoV-2 интерферон-альфа увеличивал долю выписанных пациентов и снижал летальность по сравнению с контрольной группой. Раннее введение – до пяти дней после госпитализации – было связано со снижением внутрибольничной смертности, тогда как позднее введение задерживало выздоровление и увеличивало смертность. По данным другого исследования, не было статистически значимых различий по выделению вируса или прогрессированию заболевания при SARS-CoV-2.
Для негриппозной вирусной пневмонии ИФН-альфа-1b улучшал реакцию на отхаркивание, но не влиял на боль в груди, частоту дыхания и кашель. Интерферон-альфа не влиял на тяжесть или продолжительность симптомов верхних дыхательных путей неизвестной этиологии (т.е. простуды).
У младенцев в возрасте 0–12 месяцев с бронхиолитом ИФН-альфа снижал тяжесть кашля и уменьшал хрипы.
Интерферон-бета
В шести исследованиях ИФН-бета вводили в качестве лечения подкожным, ингаляционным, либо внутривенным путем. В большинстве исследований ИФН-бета вводили ежедневно или через день.
Лечение ИФН-бета хорошо переносилось, не было различий в нежелательных явлениях между контрольной и лечебной группами.
При ближневосточном респираторном синдроме комбинированное лечение ИФН-бета и лопинавиром-ритонавиром снижало смертность.
Для SARS-CoV-2 интерферон-бета показал различные результаты:
- Пациенты, получавшие комбинацию ИФН-бета, лопинавир-ритонавир и рибавирин, имели значительно более короткое время от начала лечения до отрицательного мазка из носоглотки по сравнению с контрольной группой.
- ИФН-бета увеличивал шансы на выздоровление и ускорял клиническое улучшение по сравнению с контрольными группами лопинавира/ритонавира и атазанавира/ритонавира с гидроксихлорохином.
- Однако ИФН-бета не влиял на продолжительность госпитализации, начало вентиляции легких и продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии.
Интерферон-каппа
В одном исследовании для лечения SARS-CoV-2 вводили ИФН-каппа в сочетании с белком trefoil factor 2 по три раза каждые 48 часов в течение 10 дней. Комбинированное лечение ускоряло клиническое улучшение, сокращало время до облегчения кашля и среднюю продолжительность госпитализации по сравнению с контрольной группой.
Интерферон-лямбда
Одна доза подкожного ИФН-лямбда была назначена для лечения SARS-CoV-2 и привела к более быстрому снижению выделения РНК SARS-CoV-2 по сравнению с контрольной группой. ИФН-лямбда повышал вероятность вирусного клиренса к седьмому дню.
Выводы
Обзор исследований показал, что препараты на основе интерферонов безопасны и хорошо переносятся, особенно при ингаляционном и интраназальном введении. Эффективность зависела от типа интерферона, частоты, продолжительности и сроков введения.
ИФН-бета может быть полезен для лечения, в то время как ИФН-альфа может играть большую роль в доконтактной профилактике для различных респираторных вирусных инфекций, включая COVID-19.
Интерфероны I типа снижают смертность и увеличивают шансы на выздоровление при COVID-19. ИФН-бета уменьшает продолжительность госпитализации и респираторные симптомы COVID-19. Препараты на основе ИФН приводят к улучшению результатов рентгенографии грудной клетки и снижению уровня воспалительных цитокинов при использовании в сочетании с противовирусными препаратами и глюкокортикоидами при SARS, MERS и COVID-19.
Препараты на основе интерферонов могут смягчить воздействие будущих респираторных вирусных эпидемий на ранних стадиях, пока разрабатываются специфические лекарства.
Однако препараты интерферона требуют дальнейших исследований, особенно о путях введения, эффективности и биомаркерах ответа ИФН, аутоантителах и генетических аномалиях, которые могут повлиять на реакцию пациента на лечение интерфероном.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
