Хотя коронавирус – в первую очередь респираторная инфекция, в тяжелых случаях он вызывает внелегочные осложнения. Коронавирус может приводить к сердечно-сосудистым повреждениям. У некоторых пациентов с COVID-19 повышается уровень тропонина – маркера повреждения сердца – и нарушается сердечная функция. Сердечно-сосудистые осложнения, связанные с COVID-19, включают миокардит, острый инфаркт миокарда, сердечную недостаточность и аритмии.

На течение коронавируса могут влиять другие инфекции. Несколько исследований показали, что коинфекция вирусом гриппа А (IAV) ухудшает исход коронавируса.

В эксперименте на мышах вирус гриппа A повышал в легких экспрессию ACE2 – рецептора SARS-CoV-2, способствуя инфекции.

ACE2 экспрессируется во многих тканях по всему телу, что позволяет коронавирусу инфицировать клетки не только легких, но и сердца. Кроме того, вирус гриппа A может инфицировать ткани сердца и вызывать сердечный фиброз и электрическую дисфункцию.

Роль ACE2 в организме и во время инфекции

Фермент ACE2 необходим для превращения ангиотензина II (Ang II) в ангиотензин 1-7. Гормоны Ang II и Ang 1-7 имеют противоположное действие:

  • AngII способствует сужению кровеносных сосудов, воспалению, гибели клеток, фиброзу, гипертрофии и ремоделированию тканей.
  • Ang1-7 способствует расширению кровеносных сосудов и оказывает антиоксидантное и противовоспалительное действие.

Чтобы фермент ACE2 мог превратить Ang II в Ang 1-7, он должен соединиться с углеводом – пройти гликозилирование. При этом от типа гликозилирования зависит, сможет ли ACE2 связаться с шиповидным белком коронавируса.

Американские ученые показали, что вирус гриппа A изменяет экспрессию и гликозилирование ACE2 и исследовали, как влияет грипп на последующее заражение коронавирусом клеток сердца.

Вирус гриппа усиливает экспрессию ACE2, но не влияет на TMPRSS2

Чтобы определить, как вирус гриппа А влияет на экспрессию ACE2, ученые использовали 4 вида клеток:

  • эпителиальные клетки легких;
  • легочные фибробласты – клетки соединительной ткани;
  • сердечные фибробласты;
  • кардиомиоциты – мышечные клетки сердца.

В неинфицированных эпителиальных клетках легких, легочных и сердечных фибробластах ACE2 экспрессировался слабо. Однако вирус гриппа А значительно повышал экспрессию ACE2 в этих клетках.

В неинфицированных кардиомиоцитах ACE2 экспрессировался на обнаружимом уровне. Экспрессия дополнительно повышалась при инфекции вирусом гриппа А.

Рисунок 1. Вирус гриппа А усиливает экспрессию ACE2 в клетках сердца

(A) Эпителиальные клетки легких – A549, (B) сердечные фибробласты – HCF, (C) кардиомиоциты – hiPSC-CMs.

Источник изображения: https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(22)01974-5

Легочная ткань – первичный очаг инфекции SARS-CoV-2 – состоит в основном из эпителиальных клеток, но также содержит большое количество фибробластов и макрофагов. Вирус гриппа А усиливает экспрессию ACE2 в бронхиальном эпителии, легочных фибробластах и макрофагах.

Данные экспериментов на клетках подтвердились, когда ученые исследовали образцы легких пациентов, умерших от вирусов гриппа A и B. В отличие от тканей легких, взятых у пациентов, которые умерли от других причин, легкие пациентов, умерших от гриппа, усиленно экспрессировали ACE2.

Однако когда ученые исследовали кардиомиоциты, оказалось, что эти клетки более устойчивы к вирусу гриппа. Вирус гриппа А приводил к гибели сердечных фибробластов, но не влиял на выживаемость кардиомиоцитов.

Далее ученые исследовали фермент TMPRSS2, который также важен для входа коронавируса в клетку. Вирус гриппа А не влиял на экспрессию TMPRSS2 ни в одном из типов исследуемых клеток.

Интерферон регулирует экспрессию ACE2 в сердце

Кроме экспериментов на клетках, ученые провели эксперимент на мышах, заражая их вирусом гриппа. Грипп усиливал экспрессию ACE2 в легких и сердце мышей. А интраназальное заражение гриппом вызывало сердечный фиброз и электрическую дисфункцию.

ACE2 – продукт стимулированных интерфероном генов. Вирус гриппа вызывал ответ интерферона-бета (ИФН) в ткани сердца. Уровни ИФН-бета коррелировали с тяжестью инфекции. Это означает, что ответ интерферона, запущенный вирусом гриппа, играет важную роль в усилении экспрессии ACE2 в сердце.

Грипп, предшествовавший коронавирусной инфекции, повышал смертность мышей. Грипп усиливал экспрессию ACE2 в легких и сердце, способствуя проникновению и репликации SARS-CoV-2.

Вирус гриппа изменяет гликозилирование ACE2, влияя на восприимчивость к коронавирусу

Гликозилирование необходимо для ферментативной активности ACE2, то есть для превращения Ang II в Ang 1-7. Кроме того, гликозилирование влияет на связывание ACE2 с шиповидным белком коронавируса.

ACE2 в легких. В зараженных гриппом эпителиальных клетках легких и сердечных фибробластах ACE2 – не гликозилирован, то есть не обладает ферментативной активностью. Однако негликозилированный ACE2 в этих клетках способен связываться с шиповидным белком коронавируса. Эксперимент на образцах легких показал, что вирус гриппа усиливает связывание шиповидного белка коронавируса с рецептором ACE2, способствуя проникновению и репликации коронавируса.

ACE2 в сердце. В зараженных гриппом кардиомиоцитах обнаружен гликозилированный ACE2. Вирус гриппа усиливает ферментативную активность ACE2 в этих клетках. Если в сердечных фибробластах вирус гриппа усиливает проникновение и репликацию коронавируса, то в кардиомиоцитах – наоборот, вирус гриппа подавляет репликацию коронавируса.

Рисунок 2. Вирус гриппа A усиливает инфекционность SARS-CoV-2

A549 – эпителиальные клетки легких, HCF – сердечные фибробласты, hiPSC-CMs – кардиомиоциты. Графики (A-F) демонстрируют повышенную инфекционность SARS-CoV-2 в зараженных гриппом эпителиальных клетках легких и сердечных фибробластах, но не в кардиомиоцитах.

Графики (G-L) демонстрируют относительную экспрессию мРНК белка N SARS-CoV-2 в клетках A549 (G, H), HCF (I, J) и hiPSC-CM (K, L), инфицированных только SARS-CoV-2 или гриппом и SARS-CoV-2.

Источник изображения: https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(22)01974-5

Вирус гриппа повышает уровень ангиотензина II в эпителиальных клетках легких и сердечных фибробластах

ACE2 превращает Ang II в Ang 1-7, подавляя запущенный Ang II провоспалительный ответ.

Вирус гриппа повышает экспрессию ACE2 в эпителиальных клетках легких и сердечных фибробластах, но не увеличивает в них ферментативную активность ACE2. Зараженые гриппом эпителиальные клетки легких и сердечные фибробласты продуцируют Ang II, который не преобразуется в Ang 1-7.

Напротив, в кардиомиоцитах вирус гриппа увеличивает и экспрессию ACE2, и его ферментативную активность. В кардиомиоцитах вирус гриппа значительно снижает уровни Ang II. Это происходит из-за того, что в кардиомиоцитах повышается экспрессия гликозилированного ACE2, который превращает провоспалительный Ang II в иммуносупрессивный Ang 1-7, создавая условия для вторичной коронавирусной инфекции в среде с подавленным иммунитетом.

Вирус гриппа усиливает продукцию оксида азота в кардиомиоцитах, подавляя коронавирус

Превращение Ang II в Ang 1-7 приводит к усилению продукции оксида азота NO2. Предварительное инфицирование кардиомиоцитов вирусом гриппа увеличивает уровни NO2 из-за снижения уровней Ang II. Однако инфицирование гриппом эпителиальных клеток легких и сердечных фибробластов не вызывает повышения NO2 из-за высоких уровней Ang II.

NO2 подавляет репликацию коронавируса в кардиомиоцитах. Однако кардиомиоциты метаболически активны, поэтому NO2 может вызвать их сократительную дисфункцию и гибель. Ученые опровергли эту возможность, показав, что SNAP – препарат для усиления выработки оксида азота – увеличил количество ударов в минуту сразу после добавления, но  частота ударов возвращалась к норме в течение 3 часов. Кроме того, строение клеток за это время не изменялось, а клетки не погибали. Это показывает, что NO2 не токсичен для кардиомиоцитов.

Обработка SNAP также увеличивала выработку NO2 в зараженных гриппом и коронавирусом сердечных фибробластах. NO2 способствовал подавлению коронавируса в этих клетках.

Вывод

Вирус гриппа повышает экспрессию рецептора коронавируса ACE2 и изменяет его гликозилирование. От гликозилирования зависит способность ACE2 участвовать в превращении провоспалительного Ang II в иммуносупрессивный Ang 1-7, а также связываться с шиповидным белком коронавируса.

Гикозилирование, измененное гриппом, различается между эпителиальными клетками легких, сердечными фибробластами и кардиомиоцитами и по-разному влияет на исход коронавирусной инфекции.

Грипп повышает инфекционность коронавируса в эпителиальных клетках легких и сердечных фибробластах. Однако в кардиомиоцитах предварительное инфицирование гриппом значительно уменьшает репликацию коронавируса, не влияя на проникновение SARS-CoV-2.

Повышенная экспрессия ACE2 и его ферментативная активность в кардиомиоцитах способствуют превращению Ang II в Ang 1-7, усиливая продукцию оксида азота. Оксид азота подавляет репликацию коронавируса.

Коронавирус чувствителен к интерферонам. Вирус гриппа вызывает интерфероновый ответ. Однако уровень интерферона-бета не различается между эпителиальными клетками легких, сердечными фибробластами и кардиомиоцитами, несмотря на значительное снижение репликации и вирусной нагрузки SARS-CoV-2 в кардиомиоцитах. Это означает, что подавление репликации коронавируса в кардиомиоцитах не зависит от ответа интерферона, запущенного вирусом гриппа.

При этом вирус гриппа усиливает продукцию оксида азота в кардиомиоцитах, но не в эпителиальных клетках легких и сердечных фибробластах. Поэтому можно сделать вывод, что подавление репликации коронавируса в кардиомиоцитах зависит от продукции оксида азота, который обладает антимикробным действием в отношении различных патогенов, включая ДНК- и РНК-содержащие вирусы.

Предшествующая коронавирусу инфекция гриппа усиливает тяжесть коронавируса в легких, но защищает кардиомиоциты от SARS-CoV-2. Прививка от гриппа может защитить сердце, усиливая экспрессию гликозилированного ACE2, а также защитить легкие за счет усиления ответа интерферона, который снижает тяжесть SARS-CoV-2 в легких.

Прививка от гриппа может помочь вылечить легочную инфекцию у пациентов с коронавирусом, не беспокоясь о сердечной дисфункции. Препараты, которые специфически усиливают гликозилирование белка ACE2, и бустеры оксида азота также могут быть полезными для лечения инфекций легких, вызванных гриппом и коронавирусом.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источник

Influenza A virus modulates ACE2 expression and SARS-CoV-2 infectivity in human cardiomyocytes

Наш канал в Telegram: