Для лечения тяжелого COVID-19 используется плазма выздоравливающих или генно-инженерные моноклональные антитела. Эти методы лечения обеспечивают пассивный иммунитет к коронавирусу.

Исследования плазмы выздоравливающих показали, что плазма содержит всего 5% антител IgM, но IgM обладают чрезмерно сильной нейтрализующей способностью к коронавирусу. Эту способность можно объяснить тем, что IgM имеют 10 точек крепления к вирусным частицам или зараженным клеткам. Однако в клинической практике используют моноклональные антитела IgG, которые имеют лишь 2 точки крепления, но прочнее связываются с чужеродными белками.

Новые штаммы коронавируса содержат мутации в рецептор-связывающем домене (RBD) спайкового белка. Поэтому у моноклональных антител снизилась эффективность. Есть два варианта решения этой проблемы:

  • разработать кросс-вариантные нейтрализующие моноклональные антитела;
  • изменить существующие моноклональные антитела, чтобы мутации коронавируса меньше на них влияли.

В предыдущем исследовании ученые обнаружили, что естественные IgM или искусственно созданные IgG с 6 точками крепления усиливают защитную функцию малярийных моноклональных антител. Причина такого эффекта – в том, что из-за множества точек крепления антитела сильнее связываются с поверхностью, содержащей чужеродные белки.

Поэтому увеличение точек крепления может компенсировать снижение сродства моноклональных антител к мутированному RBD коронавируса. Эту гипотезу подтверждает другое исследование, в котором искусственно созданные антитела с большим числом точек крепления нейтрализовали мутантный вирус иммунодефицита человека. Кроме того, спайковые белки коронавируса распределены с такой плотностью, что IgM могут связывать несколько спайковых белков одной или двух соседних вирусных частиц.

Антитела IgM и В-клетки, секретирующие IgM, участвуют в раннем ответе на инфекцию и обеспечивают нестойкий иммунитет до тех пор, пока не появятся антитела IgG, которые более прочно связываются с чужеродными белками. В более позднем ответе на инфекцию участвуют плазмобласты, секретирующие антитела, В-клетки памяти и плазматические клетки, которые появляются из зародышевых центров. Когда антиген-специфические В-клетки памяти реактивируются, они вырабатывают антитела, которые могут быстро подавить возбудителя инфекции.

После коронавирусной инфекции и вакцинации образуются SARS-CoV-2-специфические В-клетки памяти, которые вырабатывают антитела IgG, и в меньшей степени В-клетки памяти, которые вырабатывают IgM.

Американские ученые сравнили нейтрализующую активность SARS-CoV-2-специфических IgM и IgG и оценили, насколько эффективно эти антитела нейтрализуют различные штаммы коронавируса. Кроме того, ученые проверили, вырабатывают ли В-клетки памяти, содержащиеся в плазме выздоравливающих, антитела IgM, способные связывать и нейтрализовать коронавирус. Ученые обнаружили, что IgM могут играть важную роль в защите от новых штаммов коронавируса, включая Дельта и Омикрон, в то время как защитная способность IgG и В-клеток памяти, которые вырабатывают IgG, может оказаться недостаточной.

Результаты исследования

IgM повышают эффективность нейтрализующих антител IgG, выработанных В-клетками памяти

Экспрессия IgM требовала в 3-23 раза меньшей концентрации IgG, необходимой для подавления коронавируса на 50%. Нейтрализующая активность сыворотки, содержавшей IgM и IgG, возрастала в 20–150 раз:

Источник изображения: https://rupress.org/jem/article/219/9/e20220849/213384/IgM-antibodies-derived-from-memory-B-cells-are

Жидкая часть B-клеток связывала RBD коронавируса, если в ней содержались IgM. А жидкая часть B-клеток, продуцирующих IgM, предотвращала связывание RBD коронавируса с рецептором ACE2.

Уровень B-клеток памяти, которые вырабатывают IgM (IgM+ MBC), снижается в течение нескольких месяцев после COVID-19 у невакцинированных лиц. Однако долгоживущие IgM+ MBC могут сохраняться в течение года после заражения коронавирусом.

IgM, выработанные IgM+ MBC, нейтрализуют коронавирус

Сравнение IgG и IgM показало, что концентрация антител, необходимая для подавления коронавируса на 50%, была в 66 раз ниже для IgM, чем для IgG. Таким образом, требовалось в 400 раз меньше молекул IgM, чем IgG.

Эти результаты подтверждают, что множество точек крепления позволяет антителам IgM связываться с вирусными частицами SARS-CoV-2 с той же силой, что и антитела IgG, обладающие большим сродством к RBD коронавируса.

Моноклональные антитела IgM сохраняют нейтрализующую активность против штаммов Дельта и Омикрон

Штамм Омикрон сильно мутировал, поэтому существующие моноклональные антитела IgG его либо совсем не нейтрализовали, либо нейтрализовали лишь частично. Однако моноклональные антитела IgM сохраняли нейтрализующую активность при концентрациях <2 мкг/мл. Для 50%-ой нейтрализации коронавируса штаммов Дельта и Омикрон, необходима концентрация IgG 111 и 147 нг/мл соответственно. IgM улучшили эффективность нейтрализации до 23 нг/мл против обоих штаммов.

IgM защищают клетки дыхательных путей от коронавируса

Антитела IgG плохо проникают в легкие и респираторный эпителий – мишень инфекции SARS-CoV-2. Напротив, IgM могут проникать в слизистую оболочку.

IgM важны для долгосрочной защиты от респираторных патогенов. Одна из проблем для терапевтического использования IgM – в коротком периоде полувыведения в сыворотке, по сравнению с IgG. Тем не менее, недавнее исследование показало, что IgM, доставленные в носовые проходы, защищали мышей от коронавируса.

На культуре клеток эпителия дыхательных путей американские ученые показали, что как IgG, так и IgM уменьшали число вирусных копий дозозависимым образом, причем требовалась более низкая доза IgM.

Источник изображения: https://rupress.org/jem/article/219/9/e20220849/213384/IgM-antibodies-derived-from-memory-B-cells-are

Ученые также изучили защитную способность антител IgA. В эксперименте на клетках IgA нейтрализовали коронавирус эффективнее, чем IgG, но менее эффективно, чем IgM. IgA более эффективно транспортируются в слизистую оболочку дыхательных путей, в то время как IgM поддерживаются в более высоких концентрациях в крови, в дополнение к доступу к слизистой оболочке. В отличие от IgA, IgM активируют защитные белки крови, которые непосредственно нацелены на патоген и усиливают иммунный ответ. Поэтому доставка IgM в слизистую оболочку дыхательных путей может достигать обоих терапевтических эффектов. А системная доставка может обеспечить повышенную стабильность IgM на поверхности слизистой оболочки.

Вывод

Множество точек крепления и повышенная стойкость связывания с новыми штаммами SARS-CoV-2 делают антитела IgM мощными нейтрализаторами широкого спектра штаммов коронавируса. Моноклональные антитела IgM могут принести пользу для лечения пациентов с COVID-19.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источник

IgM antibodies derived from memory B cells are potent cross-variant neutralizers of SARS-CoV-2