Ученые из Кембриджского университета исследовали, как аденоидная назальная лимфоидная ткань (NALT) реагирует на инфекцию SARS-CoV-2 у взрослых. Эта ткань, расположенная в области аденоидов, играет важную роль в иммунной защите верхних дыхательных путей, но ее реакция на вирусные инфекции у взрослых до сих пор была мало изучена.
У детей в NALT активируются зародышевые центры (GC), где В-клетки проходят созревание и вырабатывают антитела. Однако у взрослых, особенно с тяжелым COVID-19, в лимфоидных органах, таких как селезенка и лимфатические узлы, GC практически отсутствуют.
Чтобы понять, какие клеточные молекулярные адаптации защищают вторичную лимфоидную ткань у взрослых, ученые проанализировали образцы NALT у лиц, переболевших COVID-19. В исследовании участвовали 23 человека:
- 10 здоровых участников составили контрольную группу;
- 8 пациентов с острым COVID-19 (1 неделя после первого положительного теста на коронавирус);
- 5 выздоравливающих пациентов с COVID-19 (3–5 недель после первого положительного теста на коронавирус).
Мононуклеарные фагоциты способствуют защите и восстановлению NALT
При остром COVID-19 в NALT увеличивалось количество классических моноцитов, которые выделяли хемокины, привлекавшие нейтрофилы. У пациентов с острым COVID-19 и выздоравливающих в классических моноцитах наблюдалось повышенное производство мРНК генов S100A8/9. Белки S100A8/9 соединяются, образуя кальпротектин, который связывает ионы металлов и лишает бактерии в дыхательных путях, в том числе стафилококки, необходимых им микроэлементов. Также в NALT присутствовали воспалительные (моноцитарные) дендритные клетки (moDCs), которые вместо презентации антигена начинали активно рекрутировать нейтрофилы.
Коронавирус напрямую инфицирует эпителий дыхательных путей. В соответствии с этим спайковый белок SARS-CoV-2 был обнаружен в эпителиальных клетках и некоторых субэпителиальных Т-клетках. При остром COVID-19 моноциты CD14 были преимущественно локализованы в субэпителии. У выздоравливающих пациентов моноциты CD14 создавали щит вокруг В-клеточных фолликулов. Также в эпителиальных и субэпителиальных областях присутствовали нейтрофилы, создающие нейтрофильные внеклеточные ловушки (НВЛ), которые связывают и убивают вторгшиеся бактерии. Таким образом, моноциты, продуцирующие кальпротектин, и нейтрофилы, создающие НВЛ, могут работать вместе, защищая лимфоидные ткани после повреждения эпителиальных клеток вторгшимся вирусом.
В NALT выздоравливающих пациентов было повышено количество макрофагов. По сравнению с пациентами с острым COVID-19, макрофаги выздоравливающих сильнее продуцировали IL-18.
При остром COVID-19, по сравнению с контрольной группой, в макрофагах и дендритных клетках NALT была повышена активность генов, связанных с ответом интерферонов (ИФН) альфа и гамма. У выздоравливающих пациентов активность генов, связанных с ответом ИФН, была менее заметной в дендритных клетках, но сохранялось в макрофагах. Также в макрофагах выздоравливающих пациентов повышалась активность генов, связанных с эпителиально-мезенхимальным переходом, что согласуется с ролью макрофагов в восстановлении тканевого гомеостаза.
Во время острого COVID-19 моноциты и моноцитарные дендритные клетки вырабатывают хемокины, которые привлекают нейтрофилы и усиливают воспаление, создавая цикл самоподдерживающегося воспалительного ответа. Эти клетки скапливаются на периферии NALT, образуя защитный барьер.
У выздоравливающих пациентов увеличивается количество макрофагов NALT, которые в основном располагаются в Т-клеточной зоне и включают подгруппу FOLR2. Эти макрофаги способствуют восстановлению тканей, поддержанию их целостности и создают условия для формирования адаптивного иммунного ответа в NALT после перенесенной инфекции.
Резидентные CD8+ Т-клетки памяти в NALT: защита и восстановление тканей после COVID-19
Ученые выявили 19 типов иммунных клеток NALT, включая различные подгруппы CD4+ и CD8+ Т-клеток, регуляторные Т-клетки, врожденные лимфоидные клетки (ILC) и NK-клетки.
При остром COVID-19 в NALT наблюдался усиленный ответ интерферонов α и γ, который быстро снижался в период выздоровления. Исключение составили резидентные CD8+ T-клетки памяти (TRM), которые сохраняли признаки активации и продолжали вырабатывать цитокины, включая IL-26 и ИФН-γ, важные для защиты и восстановления тканей. Эти клетки быстро делились для усиления иммунной защиты и поддержания цитотоксической активности в период выздоровления.
Интересно, что TRM-клетки имели меньше признаков истощения по сравнению с другими CD8+ Т-клетками, несмотря на длительную активацию. Это говорит об их важной роли в защите, координации и привлечении других субпопуляций Т-клеток и регенерации тканей после вирусной инфекции.
B-клетки в NALT: активация, переключение классов и противовирусный ответ
Ученые выявили различные подтипы В-клеток в NALT, включая наивные, В-клетки памяти и плазматические клетки (ПК), а также клетки зародышевого центра (GC), которые участвуют в выработке антител. При COVID-19 количество B-клеток в NALT увеличивалось, особенно в период выздоровления. Однако количество В-клеток памяти, связанных со слизистой оболочкой, снижалось.
ПК, секретирующие IgA и IgG, концентрировались в подслизистом слое, а активный перенос IgA через эпителий NALT был усилен за счет повышения экспрессии рецептора PIGR. Напротив, перенос IgG через Fc-рецептор был снижен, что указывает на преимущественно системный характер ответа IgG, а не назальный.
При COVID-19 в B-клетках активируются пути ответа ИФН, а клетки GC демонстрируют высокую экспрессию ИНФ-I-зависимых противовирусных генов MX1, ISG15, IRF7 и IFITM1/2. Эти B-клетки способны самостоятельно подавлять вирус, одновременно развивая иммунологическую память.
В период выздоровления наблюдалось расширение клонов IgG+ B-клеток. Переключение класса на IgG, а не на IgA, по-видимому, является предпочтительным местным ответом слизистой оболочки на инфекцию SARS-CoV-2.
NALT вырабатывает ранние местные противовирусные антитела при COVID-19. У участников с COVID-19 наблюдалось значительное увеличение специфичных к SARS-CoV-2 B-клеток GC.
Реакция зародышевых центров связана с уровнем интерферонов I типа: повышенная экспрессия ИФН-I подавляла активность генов BCL6, HMGB2 и BACH2, что, вероятно, ограничивало образование GC при тяжелом COVID-19.
Вывод
Хотя с возрастом глоточные миндалины уменьшаются, у взрослых в носоглотке сохраняется активная лимфоидная ткань (NALT), которая участвует в иммунном ответе на вирусные инфекции, включая SARS-CoV-2.
При остром COVID-19 в NALT активируются макрофаги, защищающие ткани от повреждений, и CD8+ Т-клетки памяти, сохраняющие противовирусную защиту. Усиливается транспорт IgA к слизистой оболочке носа, тогда как IgG, продуцируемые в NALT, скорее поддерживают системный иммунитет.
Впервые подтверждено, что у взрослых при COVID-19 в NALT образуются зародышевые центры (GC), аналогично тому, что ранее наблюдалось в детских аденоидах. У выздоравливающих пациентов наблюдалась активность GC B-клеток и высокая экспрессия генов, связанных с ответом интерферонов I типа. Однако избыток ИФН-I может подавлять B-клеточный иммунитет и ограничивать реакцию GC при тяжелом COVID-19.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
Temporal profiling of human lymphoid tissues reveals coordinated defense against viral challenge
