Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) — одна из главных причин госпитализации и смертности в первый год жизни. У младенцев он часто вызывает бронхиолит и пневмонию, поэтому детям нередко требуются стационарное лечение и интенсивная терапия. Инфекция SARS-CoV-2 у младенцев обычно протекает легче и реже приводит к тяжелым последствиям. Кроме того, РСВ связан с повторяющимися хрипами и риском развития астмы в будущем, тогда как коронавирус лишь в отдельных случаях вызывает мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C) или длительный ковид. Эти клинические различия указывают на то, что иммунная система младенцев по-разному реагирует на данные вирусы.
Обе инфекции увеличивают число моноцитов в крови. Однако при РСВ часто повышается и количество лимфоцитов, тогда как при SARS-CoV-2 чаще развивается лимфопения. Исследования показали: в отличие от детей с тяжелым РСВ, у детей с легким РСВ выше активность генов интерферона (ИФН) и плазматических клеток, а активность генов, связанных с воспалением и нейтрофилами, — ниже. При легком и умеренном РСВ повышается экспрессия Ki67 у цитотоксических и центральных CD8 Т-клеток памяти. При тяжелом РСВ увеличивается доля моноцитов с низкой экспрессией HLA-DR, ослабевает ответ ИФН и уменьшается число циркулирующих NK-клеток.
У маленьких детей с легким COVID-19 также активируются гены, стимулированные интерфероном (ISG), но без системного воспаления. В случаях более тяжелого течения коронавируса у младенцев повышается уровень воспалительных цитокинов в сыворотке, а ISG активируются в разных типах иммунных клеток.
Несмотря на то что ответ ИФН характерен для обеих инфекций, его масштаб и распределение между клетками, а также связь с тяжестью заболевания пока остаются неясными. Практически не изучены и изменения в регуляции работы генов.
Американские ученые предположили, что прямое сравнение двух инфекций поможет точнее понять различия иммунного ответа у младенцев. Они включили в исследование детей с РСВ и SARS-CoV-2 разной степени тяжести, а также здоровых сверстников. Ученые проанализировали активность и регуляцию генов в отдельных клетках, оценили белковый профиль. Это позволило сопоставить общие и специфические механизмы иммунного ответа при РСВ и коронавирусе в раннем возрасте.
Общая черта и различия в иммунном ответе на РСВ и SARS-CoV-2
Оба вируса вызывали устойчивый ответ интерферона в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC), что отражает активацию противовирусной защиты. Однако инфекции различались по четырем ключевым направлениям:
- выраженности воспаления;
- характеру эпигенетических изменений;
- ответам NK-клеток;
- ответам адаптивных иммунных клеток.
Выраженность воспаления
Наиболее заметные различия касались воспалительных реакций. SARS-CoV-2 вызывал выраженный провоспалительный ответ: в сыворотке повышался уровень TNF, а в PBMC активировались гены и регуляторные участки, связанные с сигнальным путем NF-κB. Эти данные согласуются с результатами исследований на взрослых.
РСВ, напротив, ассоциировался с более сдержанным воспалением. При тяжелом течении снижалась экспрессия IL1B в CD14 моноцитах, а концентрации TNF в сыворотке были ниже, чем при COVID-19. Ранее ученые уже отмечали обратную связь между тяжестью РСВ и уровнем цитокинов врожденного иммунитета (например, TNF) в верхних дыхательных путях и плазме.
Эпигенетические изменения и роль NK-клеток
Эпигенетический анализ позволил уточнить различия на уровне регуляции генов. У младенцев с тяжелым РСВ в NK-клетках периферической крови снижалась экспрессия IFNG и IFNG-AS1, а также уменьшалась доступность хроматина в участках связывания факторов созревания NK-клеток и регуляторов производства ИФН-γ T-BET и EOMES. Эти изменения могут ослаблять активность NK-клеток.
NK-клетки действуют на ранних этапах инфекции и выполняют несколько функций:
- вырабатывают ИФН-γ;
- регулируют активность миелоидных клеток;
- влияют на воспаление эпителия;
- взаимодействуют с врожденными иммунными клетками.
Ослабление этих функций может существенно менять ход заболевания.
У младенцев, перенесших SARS-CoV-2, напротив, были выявлены эпигенетические изменения в участках, связанных с ISG. Часть этих изменений совпадала с сигнатурами моноцитов CD14 у взрослых в период выздоровления. При РСВ также наблюдалась повышенная доступность участков связывания IRF в подгруппах моноцитов по сравнению с SARS-CoV-2.
Адаптивный иммунный ответ
Адаптивные ответы на РСВ и коронавирус также различались. При РСВ увеличивалась частота CD4 TEMRA-клеток в PBMC — эта популяция может способствовать клиренсу вируса. Предыдущие исследования на взрослых показали: чем больше CD8 Т-клеток накапливается под эпителием бронхов при РСВ, тем тяжелее протекает заболевание. У младенцев при РСВ возрастала доля пролиферирующих Т-клеток. Сильные ответы ISG регистрировались в циркулирующих Т-клетках при обеих инфекциях.
Эти Т-клеточные реакции могут частично компенсировать снижение продукции ИФН-γ NK-клетками на поздних стадиях инфекции. Однако многочисленные исследования показывают, что ранняя выработка ИФН-γ при РСВ играет защитную роль. Если ответ ИФН-γ ослабевает и в крови становится меньше NK-клеток, то заболевание обычно протекает тяжелее.
Даже при наличии выраженных Т-клеточных ответов они не полностью компенсируют нарушенную функцию NK-клеток в формировании ранних противовирусных и воспалительных ответов на РСВ. Различия во времени активации, локализации в тканях и межклеточных взаимодействиях, вероятно, ограничивают способность ИФН-γ, полученного из CD8 T-клеток, полностью заменять раннюю активность NK-клеток.
При SARS-CoV-2, в отличие от РСВ, усиливалась воспалительная активность наивных CD4 и CD8 T-клеток периферической крови.
Вывод
Тяжелый РСВ сопровождался признаками системной иммуносупрессии: ослаблением воспалительных и врожденных иммунных ответов, снижением экспрессии IL1B в моноцитах CD14, а также снижением экспрессии IFNG и IFNG-AS1 и изменениями регуляции генов в NK-клетках. Это может объяснять, почему противовоспалительные препараты, включая стероиды, не демонстрируют убедительной эффективности при РСВ.
SARS-CoV-2, напротив, вызывал более выраженное воспаление. Это согласуется с практикой применения противовоспалительной терапии при тяжелом COVID-19. В исследуемой группе лишь немногие младенцы получали стероиды: у них ответ ИФН ослаблялся, но не подавлялся полностью, что подчеркивает необходимость баланса между подавлением воспаления и сохранением противовирусной защиты.
Эти результаты указывают на возможность терапии, направленной на восстановление или усиление ранних врожденных иммунных реакций и функции NK-клеток. Понимание различий в иммунном ответе поможет разработать более точные подходы к лечению тяжелых форм РСВ и SARS-CoV-2 у младенцев.
