Иммунная система реагирует на SARS-CoV-2 по-разному в зависимости от возраста. У детей инфекция чаще проходит легко или бессимптомно, тогда как пожилые люди нередко сталкиваются с тяжелым течением болезни.
Предыдущие исследования показали, что у детей в эпителиальных и врожденных иммунных клетках сильнее активируются сигнальные пути интерферона I типа (ИФН) — одного из ключевых факторов ранней противовирусной защиты. Однако уровень вируса в организме и скорость его выведения оказались примерно одинаковыми у людей всех возрастов.
Для долгосрочного контроля инфекции важны Т-клетки и антитела. Т-клетки способствуют выведению вируса, а нейтрализующие антитела снижают риск повторного заражения. У большинства детей адаптивный иммунный ответ формируется без системного воспаления. У пожилых, напротив, тяжелая форма COVID-19 сопровождается нарушениями в работе иммунных клеток — в том числе избыточной активностью цитотоксических Т-клеток и нарушениями в работе миелоидных клеток. Это указывает на качественные различия в иммунном ответе, зависящие от возраста, но до сих пор молекулярные механизмы этих различий были неизвестны.
В рамках исследования RECAST ученые провели комплексный молекулярный анализ иммунных клеток детей и взрослых, заразившихся в начале пандемии, а также неинфицированных доноров. Ученые обнаружили непрерывный сдвиг в передаче сигналов ИФН-I: с возрастом моноциты, Т- и В-клетки переходят от передачи сигналов через белок STAT1 к передаче через STAT3. Эта перестройка связана с изменениями в экспрессии воспалительных генов в иммунных клетках и способствует системному воспалению у пожилых людей.
Хотя с возрастом количество плазмоцитоидных дендритных клеток снижается, уровень продукции интерферона-альфа у пожилых остается стабильным. Это указывает на то, что возрастные различия связаны не со снижением выработки ИФН, а с изменениями в сигнальном пути интерферона.
ИФН-I может активировать как STAT1/STAT2, так и STAT3. Последний может подавлять нормальную передачу сигналов ИФН, изменяя баланс в сторону провоспалительных реакций.
У детей активация стимулированных интерфероном генов (ISG) сопровождается высоким уровнем молекулы HLA-DR главного комплекса гистосовместимости II класса (MHC II) на моноцитах и формированием фолликулярных Т- и В-клеток, что способствует продукции антител IgA. Старение, напротив, приводит к снижению HLA-DR, увеличению количества периферических Т-хелперов и появлению атипичных В-клеток, что приводит к менее специфичному и более воспалительному иммунному ответу с преобладанием антител IgG и активацией комплемента.
Гиперактивация STAT3 связана с транскрипционными изменениями в моноцитах, CD4 Т-клетках и В-клетках во время старения. STAT3 может подавлять MHC II, что согласуется с низкой экспрессией HLA-DR на моноцитах у пожилых. Моноциты пожилых также показали обогащенную транскрипцию CXCL8, CXCL2 и S100A8/A9/12 — известных мишеней STAT3.
STAT3 способствует формированию атипичных В-клеток, которые стимулируются увеличением количества периферических Т-хелперов. Эти реакции, связаны с тяжелым течением COVID-19.
У пожилых увеличивается синтез антител IgG, усиливающих классическую активацию комплемента, тогда как у детей преобладают IgA, характерные для иммунной защиты слизистых оболочек. Это согласуется с предыдущими исследованиями, показавшими, что активация комплемента напрямую связана с иммунопатологией, вызванной Т-клетками, у пожилых пациентов с COVID-19.
Вывод
В процессе старения происходит перепрограммирование передачи сигналов интерферона I типа. У детей преобладают STAT1/STAT2-зависимые защитные реакции, у взрослых — STAT3-опосредованные воспалительные процессы. Эти изменения особенно выражены после 55 лет и связаны с более высоким риском тяжелого COVID-19. В дальнейшем важно учитывать их при разработке вакцин и терапевтических стратегий.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
Rewired type I IFN signaling is linked to age-dependent differences in COVID-19
