Иммунная система защищает нас от чужеродных генетических форм и опасных токсинов. Наилучший иммунологический гомеостаз позволяет быстро удалить патоген из организма и при этом не повредить ткани.
Врачи давно фиксируют у женщин более сильный противовирусный иммунитет, чем у мужчин. Женский организм сильнее отвечает на вторжение вирусов, активнее вырабатывает антитела, быстрее восстанавливает повреждения после болезней.
Генетические отличия мужчин и женщин зафиксированы для вирусов гриппа, коронавирусов, респираторно-синцитиального вируса, гепатита С, вируса Зика, ВИЧ-1. Однако специфическая терапия с учетом половых различий широко распространена пока только в онкологии.
В пандемию COVID-19 эти отличия проявилась наиболее ярко. Например, в Европе уровень госпитализаций женщин на 34% меньше, а уровень смертности ниже на 42%, чем у мужчин.
Генетические различия мужчин и женщин
У каждого человека есть по 2 хромосомы. Они сформировались при зачатии от хромосом родителей. В хромосомах закодирована вся информация об устройстве и функционировании организма. Клетки иммунной системы являются продуктом активации определенных фрагментов хромосом – генов.
Мужская пара хромосом – это Х и У. Женская – Х и Х. Это значит, что информация, закодированная в Х хромосоме, встречается у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин.
Патогенез коронавируса
Новая коронавирусная болезнь началась в Китае в декабре 2019. Смертность от нового коронавируса меньше, чем от предыдущих: SARS, MERS.
Зато SARS-CoV-2 более заразен, он легче передается от человека к человеку. Вирус заразил десятки миллионов людей, сотни тысяч умерли. На каждом континенте, в каждой стране есть его жертвы. Вирус нанес рекордный ущерб мировой экономике.
Причина такой заразности вируса – в его способе проникать в здоровые клетки. Он использует рецептор клеточной мембраны ангиотензин-превращающий фермент 2 (ACE2). Через этот рецептор клетки получают строительный материал — аминокислоты. Активнее всего рецептор используют клетки эпителия носа, легких, кровеносных сосудов, кишечника. SARS-Cov-2 имеет более высокую способность связываться с АСЕ2, чем SARS.
Заражение чаще всего происходит через вдыхание инфицированного воздуха.
Сначала вирус поражает верхние дыхательные пути: нос, гортань, глотку. Если организм может подавить вирус на этом этапе, то болезнь протекает в легкой форме.
В противном случае вирус проникает в нижние дыхательные пути: легкие, трахеи, бронхи. Болезнь становится тяжелой. При повреждении легких организму начинает не хватать воздуха. Развивается острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС).
Если иммунная система не может остановить вирус и на этом шаге, то он попадает в кровоток. Повреждаются кровеносные сосуды, нарушается работа жизненно важных органов. Возможна смерть.
Инфицирование
Вирус проникает в клетки через рецептор ACE2. Однако было замечено, что дети почти не болеют COVID-19. АСЕ2 у них менее активен, чем у взрослых. Поэтому ряд исследователей полагает, что низкий уровень ACE2 снижает риск тяжелой формы болезни.
Рецептор АСЕ2 кодируется Х-хромосомой. Исследование 2017 года выявило более низкий уровень активации АСЕ2 в тканях легких у женщин, по сравнению с мужчинами. Исследование 2010 года демонстрирует, что женский гормон эстроген подавляет активацию АСЕ2. Более того, уже в во время пандемии COVID-19 было показано, что у мужчин с сердечной недостаточностью концентрация АСЕ2 в плазме крови и в мокроте выше, чем у женщин. Также вирус дольше обнаруживается в мазках из носа у мужчин, чем у женщин.
С другой стороны, ACE2 играет противовоспалительную роль. Он выступает катализатором для облегчения ОРДС. Рецептор активируется сигнальным белком противовирусной защиты – интерфероном. Интерферон I типа является основой противовирусного иммунитета. Он вырабатывается в ответ на вторжение вируса и запускает иммунную систему для борьбы с этой чужеродной генетической формой.
Таким образом, лечение мужчин и женщин на разных стадиях болезни должно отличаться. У женщин низкий АСЕ2 на начальной стадии снижает распространение вируса за пределы дыхательной системы. А на поздней стадии высокая интерферон-стимулированная активация АСЕ2 защищает от острого респираторного дистресс-синдрома.
В результате, сейчас уже проверяют пользу эстрогенов для лечения мужчин с тяжелой формой COVID-19.
Итальянские врачи дополнительно изучают и другой механизм проникновения вируса в здоровую клетку. Для более эффективного преодоления клеточной мембраны вирус использует протеазу TMPRSS2. Значение протеазы для организма пока остается тайной. Но известно, что мужские гормоны андрогены усиливают активацию TMPRSS2. Обычно врачи стремятся уменьшить выработку андрогенов при лечении рака простаты. Но итальянцы считают этот подход актуальным и при COVID-19.
Иммунная система реагирует на вирус
У клеток организма есть специальные рецепторы, которые распознают чужеродные генетические формы. Эти рецепторы называют толл-подобными рецепторами (TLR). После того как они находят вирус, они побуждают клетки иммунной системы производить интерферон I типа. Интерферон активирует несколько сотен генов для производства компонентов противовирусной защиты.
Интерферон I типа имеет решающее значение для подавления размножения вируса. Также интерферон регулирует силу реакции иммунной системы.
Известно, что толл-подобные рецепторы кодируются Х хромосомой. Исследования 2018 года показали, что вторая Х хромосома увеличивает активацию TLR в клетках иммунной системы женщин. Ранее, в 2006 году, было показано, что клетки женщин производят больше интерферона I типа при обнаружении вируса. Таким образом женский организм вовлекает в борьбу с вирусом большее число клеток, чем организм мужчин.
Новый коронавирус SARS-Cov-2 обладает способностью подавлять выработку интерферона и уклоняться от реакции иммунной системы. Врачи регистрируют у мужчин с тяжелой формой COVID-19 низкий уровень интерферона. Это подчеркивает критически важную роль толл-подобных рецепторов и интерферона I типа в развитии болезни.
Экспериментальное лечение интерфероном альфа – подвидом интерферона I типа – выявило закономерность. Раннее введение интерферона облегчает течение болезни и снижает смертность. А позднее – затягивает выздоровление и увеличивает смертность. Исследование проводилось преимущественно на мужчинах. Поэтому результаты могут быть частично предвзяты.
Выработка антител к вирусу
В ответ на проникновение вируса организм вырабатывает антитела. Они защищают от повторной болезни, поскольку сообщают клеткам иммунной системы способ борьбы с вирусом. Для лечения тяжелой формы COVID-19 врачи используют плазму крови выздоравливающих пациентов. Плазма содержит антитела. Ее применение снизило смертность в отделениях интенсивной терапии. Также антитела дает вакцинация.
Исследования на мышах, обезьянах и людях показали, что женский организм быстрее вырабатывает антитела и в большем количестве.
У мышей эстроген, женский половой гормон, способствует выработке антител. Тестостерон, мужской половой гормон, наоборот подавляет производство антител.
У людей при вакцинации от гриппа наблюдалась та же картина. У мужчин с высоким уровнем тестостерона был самый низкий уровень антител.
Генетические особенности женского иммунитета
Интерфероны – главные сигнальные молекулы противовирусной защиты. А Т-лимфоциты – это основные клетки, реализующие противовирусную защиту.
Т-лимфоциты бывают разных видов. Одни участвуют в производстве антител. Другие – напрямую борются с вирусом, убивая инфицированные клетки. Третьи способствуют регенерации тканей. Четвертые помогают снизить излишнюю иммунную активность.
В исследовании 2004 года сообщалось, что женский гормон эстроген положительно влияет на активность Т-лимфоцитов. А в 2017 году было установлено, что на Х хромосоме находится ген, помогающий Т-лимфоцитам поучаствовать в выработке антител. Также на Х хромосоме есть ген, помогающий Т-лимфоцитам регулировать иммунную активность.
Существуют специальные врожденные лимфоциты 2 типа (ILC2), называемые иммунитетом 2 типа или приобретенным иммунитетом. Он формируется под воздействием инфекционных заболеваний или в результате вакцинации.
Приобретенный иммунитет больше выражен у женщин. Исследования на мышах показали, что мужские гормоны андрогены снижают количество ILC2.
ILC2 участвуют в защите и обновлении клеток дыхательного эпителия. Клетки эпителия способны выделять противомикробную жидкость. Также эти клетки удаляют из дыхательных путей чужеродные организмы и инфицированные клетки, перемещая мокроту в рот для отхаркивания. Врожденные лимфоциты 2 типа усиливают эти процессы, производя специальные белки (интерлейкины-4, 5, 13).
В лабораторном исследовании 2020 года выявлена другая особенность интерлейкина-13. Он снижает активность рецептора клеточной мембраны АСЕ2, через который коронавирус попадает в клетку.
Исследование 2017 года показало, что рецептор интерлейкина-13 кодируется Х хромосомой. Поэтому организм женщины способен более точно его дозировать.
Восстановление тканей после болезни
Эпителий состоит из разных типов клеток. Однако все они берут начало из стволовых эпителиальных клеток. Т-лимфоциты способствуют размножению стволовых клеток, вырабатывая интерлейкин-22. Интерлейкин-22 участвует в передаче сигналов, запускающих размножение стволовых клеток. Также интерлейкин-22 уменьшает воспаление при вирусных инфекциях и защищает от бактериальных суперинфекций.
В исследовании 2018 года показано, что женские половые гормоны повышают способность Т-лимфоцитов производить интерлейкин-22.
Другой фактор, ускоряющий рост и деление эпителиальных клеток – амфирегулин. Это белок, отвечающий за поддержание целостности слизистых оболочек. Амфирегулин производится врожденными лимфоцитами 2 типа. Однако мужские половые гормоны снижают выработку этого типа лимфоцитов.
Выводы
Иммунная система женщин сильнее ориентирована на защиту от инфекционных заболеваний. Ткани более устойчивы к повреждениям вирусами.
Многие иммунные механизмы направлены на предотвращение тяжелых форм болезней. Приобретенный иммунитет у женщин более эффективен, чем у мужчин.
Регенерация тканей от механических повреждений лучше происходит у мужчин. А женский организм быстрее восстанавливается после болезней. Женские гормоны особенно способствуют регенерации легких.
