Гипервоспаление играет ключевую роль в развитии тяжелой формы коронавирусной инфекции. У пациентов развивается пневмония, нарушается газообмен в легких и появляется острая дыхательная недостаточность. Однако экспериментальное лечение, блокирующее воспалительные молекулы, не дает ощутимого результата.

Международная группа врачей из Италии, Австралии, Великобритании изучила профили воспаления у госпитализированных пациентов с COVID-19. Исследователи поставили цель: изучить уровни интерферона-альфа в крови пациентов с коронавирусной инфекцией в зависимости от тяжести заболевания, развития клинических проявлений и иммуно-воспалительного профиля.

Специалисты показали как у пациентов в разные периоды заболевания изменялись уровни про- и противовоспалительных белков и клеток. Тяжелое состояние в острой фазе болезни сопряжено с нехваткой в организме провоспалительной молекулы интерферона-альфа, а по мере выздоровления уровень ИФН-альфа в крови повышался.

Предпосылки исследования

Интерфероны I типа – ключевой компонент системы ранней защиты от вирусной инфекции. Самый хорошо изученный интерферон этой группы – интерферон-альфа.

Предыдущие исследования показали, что в крови пациентов с COVID-19 недостаточно ИФН-альфа. Нехватка интерферона способствует серьезным проявлениями болезни. Однако не была изучена степень недостаточности интерферона-альфа и изменение его концентрации в крови по мере развития инфекции.

Понимание иммуно-воспалительных механизмов, связанных с клиническими проявлениями коронавирусной инфекции, может помочь в разработке новых подходов к лекарственной терапии COVID-19.

Дизайн исследования

Врачи провели проспективное одноцентровое наблюдательное исследование. Специалисты проверили гипотезу, что недостаточная выработка у пациентов ИФН-альфа является одним из механизмов, провоцирующих тяжелую форму COVID-19. Исследователи сравнили иммуно-воспалительный профиль у пациентов с COVID-19 и людей без COVID-19.

В исследовании участвовали 2 группы пациентов:

  • Первая группа – госпитализированные люди с COVID-19, дыхательной недостаточностью и уровнем сатурации кислорода менее 90%. Коронавирусная инфекция была подтверждена ПЦР-анализом. Размер группы – 54 человека.
  • Вторая группа – контрольная, люди без COVID-19, но госпитализированные также с острой дыхательной недостаточностью. Основные причины госпитализации: сердечно-сосудистые заболевания и пневмония, не связанная с COVID-19. Размер контрольной группы – 11 человек.

Обе группы были госпитализированы в период с 1 апреля 2020 по 31 мая 2020. Пациенты обеих групп были сопоставимы по клинической степени тяжести, возрасту, полу, индексу массы тела, статусу курения, сопутствующим заболеваниям, необходимости респираторной поддержки. Ни у одного человека ранее не было иммунологической недостаточности, никто не принимал иммуносупрессивные препараты и не проходил химиотерапию.

Результаты исследования

Уровень интерферона-альфа в крови в зависимости от тяжести заболевания и клинического исхода

Изначально в группе пациентов с COVID-19 уровень интерферона-альфа был в 3,8 раза ниже, чем в контрольной группе. По мере выздоровления и уменьшения тяжести COVID-19 у людей значительно повышалось в крови содержание ИФН-альфа. У умерших пациентов уровень ИФН-альфа оставался низким на всем протяжении болезни.

На протяжении всего исследования у выживших при COVID-19 наблюдались значительно более высокие уровни лимфоцитов и более низкие уровни интерлейкина-10 (IL-10), чем у умерших от коронавирусной инфекции.

Исследователи обнаружили: клиническое улучшение состояния пациентов сопровождалось повышением уровня ИФН-альфа и снижением уровня IL-10.

На рисунке показана динамика ИФН-альфа у пациентов с COVID-19 и взаимосвязь с прогрессированием заболевания и клиническим исходом. Красными точками отмечены пациенты, которые выжили. Синими точками – пациенты, которые умерли. Интервал между измерениями – 7±2 дня.

Профили воспаления выживших и умерших пациентов с COVID-19

При поступлении в больницу у пациентов не было различий между количеством нейтрофилов и эозинофилов. Однако у пациентов, которые умерли, был более низкий уровень лимфоцитов, который за время исследования значительно снизился.

За время исследования у выживших пациентов увеличивалось число эозинофилов и лимфоцитов.

У умерших, по сравнению с выжившими, в каждый момент времени наблюдались более высокие уровни нейтрофилов, С-реактивного белка, прокальцитонина, IL-10.

Исследователи предполагают, что нарушения врожденного иммунитета связаны с летальным исходом от коронавирусной инфекции.

Динамика иммуно-воспалительного профиля крови у выживших и умерших пациентов представлена на рисунке (красные точки – пациенты, которые выжили, синие точки – пациенты, которые умерли):

Корреляция между интерфероном-альфа и биомаркерами иммунного воспаления

Среди протестированных иммуно-воспалительных биомаркеров только уровни ИФН-гамма и IL-13 коррелировали с уровнями интерферона-альфа. Для выживших пациентов была характерна следующая взаимосвязь: чем выше был уровень ИФН-альфа, тем ниже – уровень IL-10.

Исследователи поясняют, что IL-10 может препятствовать врожденному иммунному ответу и подавлять работу интерферонов I типа. Также IL-10 подавляет развитие адаптивного иммунного ответа. Это вредное воздействие дополнительно ухудшает противовирусные реакции у тяжелых пациентов с COVID-19 по сравнению с контрольной группой.

Методы исследования

В начале исследования врачи провели клиническую и иммуно-воспалительную оценки состояния пациентов обеих групп. Повторные оценки проводились еще дважды с интервалом 7±2 дня. В общей сложности 21 день. Забор крови для исследования производился рано утром, до начала назначенного лечения.

Клиническое состояние пациентов оценивалось по шкале клинического улучшения ВОЗ:

  1. потребность в кислородной терапии;
  2. потребность в высокопоточном кислороде;
  3. потребность в искусственной вентиляции легких.

Профиль воспаления был оценен на основе мультиплексного иммуно-анализа. Исследователи подсчитывали количество воспалительных клеток по образцам крови и иммунных белков по образцам плазмы крови.

Для лечения пациентов использовался стандарт, основанный на наилучших доступных доказательствах.

Ограничения исследования

  1. Все доступные научные доказательства, в том числе и настоящее исследование, о нарушении выработки ИФН-I при коронавирусной инфекции касаются только госпитализированных пациентов. Остаются неизвестными иммунологические профили людей с коронавирусной инфекцией, но не нуждающихся в госпитализации.
  2. Интерфероны I типа вырабатываются организмом очень быстро, но на небольшой срок. Поэтому более ранний от момента появления симптомов сбор образцов крови пациентов с COVID-19 позволит точнее описать роль и динамику выработки интерферона при коронавирусной инфекции.

Выводы

Проведенное исследование подтверждает важность уровня интерферона-альфа у пациентов с коронавирусной инфекцией. Нехватка ИФН-альфа ведет к тяжелым и критическим формам COVID-19, представляющим угрозу для жизни.

Исследователи отмечают, что, независимо от клинических исходов, начальные низкие уровни ИФН-альфа были у всех госпитализированных пациентов. Это еще раз доказывает, что коронавирус подавляет выработку интерферонов I типа. Однако процесс подавления не ограничивается и не исчерпывается завершением острой фазы инфекции: продольный анализ позволил задокументировать восстановление иммунных ответов у выживших пациентов.

Исследователи предполагают, что воспалительная среда IL-10 нарушает и задерживает восстановление врожденных иммунных реакций.

Специалисты отмечают, что результаты их исследования могут быть использованы для лекарственной терапии ИФН-альфа при COVID-19.

Источник

Blood Interferon-α Levels and Severity, Outcomes, and Inflammatory Profiles in Hospitalized COVID-19 Patients