Коронавирусы вызывают респираторные и кишечные инфекции у животных и людей. Они не считались высокопатогенными для человека до вспышки тяжелого острого респираторного синдрома SARS в 2002 и 2003 годах в Китае, поскольку коронавирусы, циркулировавшие до этого времени, вызывали у людей легкие инфекции. Спустя десять лет после атипичной пневмонии SARS в странах Ближнего Востока появился еще один высокопатогенный коронавирус – MERS.

Хотя у коронавируса SARS-CoV-2 более низкий уровень летальности (~ 0,7%), чем у SARS (~ 10%) и MERS (~ 30%), появляется все больше свидетельств того, что у пациентов, госпитализированных с коронавирусной болезнью COVID-19, поражается нервная система.

Уязвим ли мозг для коронавируса SARS-CoV-2

Чтобы прикрепиться к клетке, SARS-CoV-2 использует стыковочный рецептор ACE2. Однако для проникновения вируса в клетку нужно не только связывание с рецептором ACE2, но и обработка вирусного белка-шипа белком TMPRSS2. Помимо ACE2, в качестве стыковочных рецепторов SARS-CoV-2 может использовать базигин (BSG, CD147) и нейропилин-1 (NRP1).

Белок ACE2 был обнаружен в сосудах головного мозга человека. Он присутствовал в перицитах и гладкомышечных клетках стенки сосудов, а также в сосудистом сплетении мозга и нейронах таламуса, в средней височной и задней поясной извилинах и гиппокампе.

Совместное исследование американских и французских ученых показало, что SARS-CoV-2 может инфицировать нейроны и вызывать гибель нейронов ACE2-зависимым образом. Другое исследование на клетках мозга, полученных из плюрипотентных стволовых клеток человека, показало, что дофаминергические нейроны особенно восприимчивы к инфекции SARS-CoV-2.

В совокупности эти данные показывают, что клетки стенки сосудов могут экспрессировать ACE2 в человеческом мозге, а стыковочные рецепторы SARS-CoV-2 присутствуют в нескольких типах клеток мозга, что делает мозг уязвимым для вируса.

Однако в сосудистой сети головного мозга есть система противовирусной защиты. К тому же клетки внутренней поверхности сосудов (эндотелия) могут воспринимать сигналы циркулирующего противовирусного белка интерферона I типа (IFN-I). Оба эти механизма ограничивают проникновение SARS-CoV-2 в мозг.

Клинико-патологические исследования, которые проверяли наличие вируса в головном мозге и спинномозговой жидкости, дали смешанные результаты. Некоторые исследования обнаружили РНК SARS-CoV-2 при вскрытии головного мозга и в спинномозговой жидкости у пациентов с энцефалопатией или энцефалитом, но на очень низких уровнях. В других исследованиях не удалось обнаружить вирусную инвазию, даже, несмотря на наличие признаков воспаления спинномозговой жидкости.

Возможные пути проникновения SARS-CoV-2 в мозг

Обонятельный путь

Потеря обоняния – частое неврологическое проявление COVID-19. Данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) пациента с COVID-19 показали повышение сигнала МРТ в обонятельной коре головного мозга, указывающее на инфекцию обонятельной системы.

Неясно, ограничивается ли вирус обонятельным эпителием или достигает обонятельных нейронов. Вирус может проникать в нервные окончания и распространяться в другие области мозга, как описано для других коронавирусов. Французское исследование показало, что гипоталамус и связанные с ним области экспрессируют ACE2 и TMPRSS2, которые нужны для проникновения SARS-CoV-2 в клетки. Однако в другом исследовании ACE2 и TMPRSS2 были обнаружены в слизистой оболочке носа, но были локализованы в эпителиальных клетках, а не в обонятельных нейронах.

Гематоэнцефалический барьер

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) предотвращает попадание циркулирующих в крови нейромедиаторов, токсинов, микроорганизмов, иммунных белков и клеток в центральную нервную систему.

Гематоэнцефалический барьер – распространенный путь проникновения переносимых с кровью вирусов в мозг. При COVID-19 описано распространение вируса в кровь, хотя и с широким диапазоном частот от 1 до 41%. Таким образом, вирус мог проникнуть в мозг, пересекая ГЭБ.

Пересечение ГЭБ требует транспорта вируса через церебральный эндотелий, в котором экспрессия стыковочных белков SARS-CoV-2 остается неясной. Иммунореактивность ACE2 наблюдалась в сосудах головного мозга пациента, умершего от множественных ишемических инфарктов, но клеточная локализация не была определена.

Нельзя исключать возможность проникновения SARS-CoV-2 через другие рецепторы, более широко экспрессируемые в сосудистой сети головного мозга, такие как NRP1 и BSG. С другой стороны, сигнальные молекулы цитокины, ассоциированные с SARS-CoV-2, включая интерлейкины IL-6, IL-1β, IL-17 и фактор некроза опухоли TNF, разрушают ГЭБ и могут облегчить проникновение вируса.

Бельгийские ученые предполагают, что SARS-CoV-2 вызывает эндотелиальную инфекцию и воспаление в периферических сосудах, но прямых доказательств в отношении церебральных эндотелиальных клеток пока не получено. Результаты вскрытий пациентов, умерших от COVID-19, показывают скорее отсутствие яркого цереброваскулярного воспаления.

Сопутствующие заболевания, часто наблюдаемые при COVID-19, включая сердечно-сосудистые или ранее существовавшие неврологические заболевания, могут сами по себе или в сочетании с цитокинами увеличивать проницаемость ГЭБ. Например, электронная микроскопия у пациента с COVID-19 и болезнью Паркинсона показала вирусные частицы в микрососудах и нейронах лобных долей, что предполагает проникновение вируса через эндотелий. У другого пациента с болезнью Паркинсона, ожирением, гипертонией и диабетом при вскрытии были обнаружены гипоксически-ишемическое повреждение нейронов, микрогеморрагии, поражение белого вещества и увеличенное периваскулярное пространство, но без признаков SARS-CoV-2 в мозге.

SARS-CoV-2 также может проникать в мозг через срединное возвышение гипоталамуса и другие околожелудочковые органы – области мозга с негерметичным ГЭБ из-за отверстий (фенестр) в стенке капилляров. Хотя размер вирусной частицы (80–120 нм) больше, чем размер эндотелиальных фенестр, предварительные данные предполагают, что капилляры срединного возвышения и танициты (клетки третьего желудочка мозга) экспрессируют ACE2 и TMPRSS, что может способствовать проникновению вируса в гипоталамус. Так как гипоталамус связан почти со всей центральной нервной системой, через него вирус может распространиться на весь мозг.

Проникновение инфицированных иммунных клеток

Вирусы могут проникать в мозг через инфицированные иммунные клетки. Моноциты, нейтрофилы и Т-клетки попадают в мозг через сосудистую сеть, мозговые оболочки и сосудистое сплетение. Они могут быть точками входа для инфицированных иммунных клеток. Окончательных доказательств инфицирования иммунных клеток SARS-CoV-2 пока не получено.

Китайские ученые обнаружили, что SARS-CoV-2 может инфицировать тканевые макрофаги селезенки и лимфатических узлов. Другое исследование показало наличие вирусной РНК в макрофагах в бронхоальвеолярном лаваже пациентов с COVID-19. Однако остается неясным, связано ли это с фактическим размножением вируса в макрофагах или с поглощением фагоцитами инфицированных вирусом клеток или внеклеточных вирионов. Кроме того, исследования мозга умерших от COVID-19 пациентов не выявили инфильтрации иммунных клеток.

Таким образом, SARS-CoV-2 может инфицировать нейроны и вызывать их гибель. Но данные исследований спинномозговой жидкости и вскрытий не предоставляют убедительных доказательств прямой инвазии в центральную нервную систему. Однако нельзя исключить влияние на срединное возвышение гипоталамуса и другие околожелудочковые органы, так как они могут играть роль в системных проявлениях заболевания.

Косвенное влияние системных факторов на мозг

COVID-19 поражает жизненно важные органы, что приводит к опасным системным осложнениям.

Поражение легких и дыхательная недостаточность

В большей степени COVID-19 поражает легкие. Он вызывает альвеолярное повреждение, отек, инфильтрацию воспалительных клеток, микрососудистый тромбоз, микрососудистые повреждения и кровотечения. SARS-CoV-2 был обнаружен в эпителиальных клетках легочных альвеол (пневмоцитах) и других ​​эпителиальных клетках.

В результате повреждения легких возникает дыхательная недостаточность, которая приводит к тяжелой гипоксии (остром респираторному дистресс-синдрому). Гипоксия повреждает головной мозг. Вскрытия пациентов, умерших от COVID-19, показали повреждение нейронов в областях мозга, наиболее уязвимых для гипоксии: неокортекс, гиппокамп и мозжечок.

Системное воспаление и нарушение иммунной регуляции

Ключевая особенность COVID-19 – неадекватный иммунный ответ, который характеризуется гиперактивностью врожденного иммунитета с последующим угнетением иммунитета (иммуносупрессией). Улучшение функции Т-лимфоцитов совпадает с ремиссией симптомов и снижением вирусной нагрузки, что свидетельствует о связи между иммуносупрессией и тяжестью заболевания. У пациентов с тяжелым заболеванием может развиться синдром высвобождения цитокинов. Эти цитокины разрушают ГЭБ. Поэтому вирусные белки и молекулярные комплексы из поврежденных клеток могут из кровотока проникать в мозг. Эти молекулы вызовут врожденный иммунный ответ в перицитах и резидентных макрофагах мозга. Такой врожденный иммунный ответ увеличит выработку цитокинов и нарушит функцию мозга.

Ученые, исследовавшие патологическое воспаление у пациентов с COVID-19, показали, что хотя при COVID-19 возникает защитный ответ IFN-I типа, он может способствовать изменениям в сознании.

Гипоталамус: цель и виновник иммунной дисрегуляции

Мозг, в частности гипоталамус, может способствовать нарушению иммунной регуляции. Некоторые цитокины, повышенные при COVID-19 (IL-6, IL-1β и TNF), являются мощными активаторами гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA). Ось HPA играет центральную роль в регуляции системной иммунной активности и активируется дисфункцией ГЭБ и нейроваскулярным воспалением.

COVID-19 связан с иммуносупрессией и лимфопенией. Инсульт и травмы головного мозга приводят к системной иммуносупрессии. Механизмы этих эффектов включают активацию HPA, что приводит к высвобождению норадреналина и глюкокортикоидов. Эти медиаторы действуют синергически, вызывая атрофию селезенки, гибель Т-клеток и дефицит естественных киллеров (NK-клеток). Эти факторы вместе с высвобождением кальпротектина из поврежденных легких могут увеличивать пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток, смещенную в сторону клеток миелоидного происхождения, что приводит к лимфопении и нейтрофилии – двум ключевым гематологическим признакам COVID-19. Важно отметить, что при SARS активация HPA и уровни глюкокортикоидов коррелируют с нейтрофилией и лимфопенией.

Состояние гиперкоагуляции

Гиперкоагуляция – сгущение крови – еще одна ключевая особенность COVID-19. В многоцентровом исследовании у 88% пациентов наблюдались признаки гиперкоагуляции. Коагулопатия COVID-19 характеризуется повышенным содержанием D-димеров (продукты распада фибрина, указывающие на внутрисосудистый тромбоз) и повышенным фибриногеном без значительных изменений количества тромбоцитов или увеличения времени свертывания. Коагулопатия и тромбоз могут начаться в легких и других инфицированных органах с повреждением эндотелия, активацией защитных белков крови, повышающим свертывание крови действием IL-6 и привлечением клеток врожденного иммунитета нейтрофилов. Активированные нейтрофилы выделяют внеклеточные ловушки для борьбы с COVID-19. Внеклеточные ловушки – это решетка из хроматина и гистонов, которая улавливает клетки и тромбоциты во многих органах, включая мозг, активирует свертывание и способствует внутрисосудистому тромбозу.

Системная органная недостаточность

COVID-19 может повреждать почки, сердце, печень, желудочно-кишечный тракт и эндокринные органы. Возникающие в результате системные метаболические изменения, включая водный и электролитный дисбаланс, гормональную дисфункцию и накопление токсичных метаболитов, также могут вносить вклад во влияние COVID-19 на нервную систему. Проявления COVID-19: спутанность сознания, возбуждение, головная боль и т. д. Поражение сердца может повлиять на мозг через снижение мозгового кровообращения, также из-за него может произойти закупорка сосудов, ведущая к ишемическим инсультам.

Неврологические проявления COVID-19

У пациентов с COVID-19 описаны многочисленные неврологические нарушения. Они затрагивают центральную и периферическую нервную систему и могут возникать у пациентов как с тяжелой, так и с бессимптомной инфекцией SARS-CoV-2. Неврологические нарушения присутствовали у 30% пациентов с COVID-19, которым потребовалась госпитализация, у 45% пациентов с тяжелыми респираторными заболеваниями и у 85% пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС). У пациентов с легкой формой коронавирусной инфекции неврологические симптомы ограничиваются недомоганием, головокружением, головной болью, потерей обоняния и вкуса. Часто эти же симптомы присутствуют при респираторных вирусных инфекциях, таких как грипп. Наиболее серьезные неврологические осложнения возникают у пациентов в критическом состоянии и связаны со значительно более высокой летальностью.

Энцефалопатия и энцефалит

Энцефалопатия – изменения психического статуса: спутанность сознания, дезориентация, возбуждение и сонливость. Изменение психического статуса возникает редко (<5%), даже у пациентов с COVID-19, нуждающихся в госпитализации по поводу респираторного заболевания, но поражает большинство тяжелобольных COVID-19 с ОРДС. Ключевой вопрос заключается в том, представляет ли изменение психического статуса энцефалопатию, вызванную системным заболеванием, или энцефалит, вызванный непосредственно вирусом SARS-CoV-2. Сообщалось о нескольких случаях заражения COVID-19, которые соответствуют диагностическим критериям инфекционного энцефалита: изменение психического статуса, лихорадка, судороги, повышенное количество лейкоцитов в спинномозговой жидкости и очаговые аномалии мозга при нейровизуализации. В двух зарегистрированных случаях коронавирус SARS-CoV-2 был обнаружен в спинномозговой жидкости, хотя было обнаружено лишь небольшое количество вирусной РНК. В одном случае COVID-19 диагноз височного энцефалита был подтвержден биопсией, которая показала периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты и гипоксическое повреждение нейронов, но наличие SARS-CoV-2 или других вирусов в головном мозге или спинномозговой жидкости не было зарегистрировано. Большинство образцов спинномозговой жидкости у пациентов с неврологическими аномалиями на фоне COVID-19 не выявили доказательств SARS-CoV-2, и в большинстве образцов ткани мозга, взятых при вскрытии, не было обнаружено признаков энцефалита. Помимо энцефалита, у большинства пациентов с COVID-19 есть другие причины изменения психического статуса. Делирий, состояния спутанности сознания и кома чаще всего встречаются при критических состояниях, связанных с COVID-19, которые часто сопровождается гипоксией, гипотонией, почечной недостаточностью, необходимостью приема больших доз седативных средств, длительной неподвижностью и изоляцией. В совокупности эти данные показывают, что инвазия SARS-CoV-2 в мозг является возможной, но редкой причиной энцефалопатии. Ишемический инсульт

Частота инсульта – от 1 до 3% среди госпитализированных пациентов с COVID-19 и до 6% среди пациентов в критическом состоянии. Это в 7 раз выше, чем у пациентов, госпитализированных с гриппом, даже после поправки на тяжесть заболевания.

Инфекции в целом увеличивают риск инсульта. В ранних отчетах инсульты при COVID-19 описывались у молодых людей, но в последующих случаях пациенты были старше и имели многочисленные сопутствующие сосудистые заболевания. Таким образом, остается неясным, были ли эти инсульты вызваны коронавирусом SARS-CoV-2 или происходили у предрасположенных к инсульту инфицированных людей в группах риска.

Гиперкоагуляция, связанная с COVID-19, увеличивает восприимчивость к цереброваскулярным событиям. Серия вскрытий показала широко распространенные микротромбы и пятна инфаркта в образцах мозга. Пациенты с COVID-19 могут подвергаться риску кардиоэмболического инсульта. Об остром сердечном повреждении и клинически значимых аритмиях сообщалось примерно у 10% госпитализированных пациентов с COVID-19 и у 20-40% тех, кто нуждался в интенсивной терапии. В редких случаях коронавирус SARS-CoV-2 может вызывать миокардит и сердечную недостаточность даже при отсутствии значительного поражения легких. Повреждение миокарда и аритмии в условиях тяжелой инфекции могут привести к эмболии сердца и инфаркту головного мозга.

У значительной части тяжелобольных пациентов с COVID-19 также может развиться вторичная бактериемия в дополнение к первичному вирусному заболеванию. В одной серии случаев примерно у 10% пациентов, которым требовалась ИВЛ, была бактериемия. Она увеличивает риск инсульта более чем в 20 раз. Септическая эмболия головного мозга часто приводит к кровотечению. При посмертном исследовании магнитно-резонансной томографии головного мозга в 10% присутствовали признаки кровотечения.

Эти клинические данные свидетельствуют о том, что SARS-CoV-2 может отрицательно влиять на мозг через несколько патофизиологических путей, которые приводят к повреждению сосудов головного мозга.

Постинфекционные неврологические осложнения

SARS-CoV-2 вызывает неадекватный системный иммунный ответ, который может иметь отсроченное воздействие на нервную систему. Проявления коронавируса затрагивают как центральную, так и периферическую нервную систему и обычно возникают после стихания острой фазы инфекции.

В центральной нервной системе зарегистрированные проявления COVID-19 напоминают классические постинфекционные воспалительные состояния, такие как острый диссеминированный энцефаломиелит и острая некротическая геморрагическая энцефалопатия. Сообщалось о нескольких случаях синдрома Гийена-Барре – иммунной атаки на периферические нервы. Коронавирус SARS-CoV-2 не был обнаружен ни в одном из образцов спинномозговой жидкости, что указывает на иммунный механизм, а не прямую инфекцию.

Неврологические проявления, связанные с интенсивной терапией

Изменение психического статуса у госпитализированных пациентов с COVID-19 чаще наблюдается при тяжелом заболевании. Большинству тяжелобольных пациентов с COVID-19 требуется ИВЛ, а возбужденное состояние спутанности сознания (делирий) встречается более чем у 80% пациентов на ИВЛ. Пациенты с ОРДС подвержены особенно высокому риску делирия из-за гипоксемии, приема больших доз седативных и паралитических средств.

Сравнение с другими вирусными респираторными инфекциями

Зарегистрированные постинфекционные воспалительные состояния нервной системы, связанные с COVID-19, наблюдаются и при других вирусных респираторных заболеваниях, включая коронавирусы. Иногда при гриппе возникает энцефалопатия или энцефалит с признаками наличия вируса в спинномозговой жидкости.

Так как зарегистрированных случаев энцефалита при коронавирусной инфекции COVID-19 мало, SARS-CoV-2 кажется более похожим на другие распространенные респираторные вирусы, чем на нейротропные патогены, которые нацелены именно на мозг, например как вирус простого герпеса.

Однако частота тромботических осложнений при COVID-19 намного выше, чем при гриппе. Во французском многоцентровом исследовании у пациентов с COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом в два раза чаще встречались тромботические осложнения по сравнению с подобранной когортой с ОРДС от других причин.

Долгосрочные неврологические и нейропсихиатрические последствия COVID-19

Респираторные вирусные инфекции связаны с неврологическими и психиатрическими последствиями, включая паркинсонизм, деменцию, депрессию, посттравматическое стрессовое расстройство и тревогу. Для их возникновения не требуется инфекция головного мозга. Воспаление и повышение цитокинов у переживших сепсис связаны с последующей атрофией гиппокампа и когнитивными нарушениями. При COVID-19 может активироваться инфламмасома NLRP3 – белковый комплекс, запускающий воспалительный ответ. Экспериментальные исследования предполагают связь между активацией инфламмасомы и болезнью Альцгеймера. У переживших ОРДС также часто наблюдаются длительная депрессия, беспокойство и когнитивные нарушения.

Выводы

Неврологические проявления COVID-19 – серьезная проблема для общественного здравоохранения не только из-за острого воздействия на мозг, но и из-за долгосрочного вреда для здоровья мозга. Ожидается, что эти отсроченные проявления будут значительными, поскольку они могут также затронуть пациентов, у которых не проявлялись неврологические симптомы в острой фазе.

Не существует стандартных протоколов лечения неврологических проявлений. Терапевтические усилия должны быть сосредоточены на противовирусных средствах и на том, как минимизировать дыхательную и органную недостаточность, состояние гиперкоагуляции и нарушение регуляции иммунитета.

Источник

Effects of COVID-19 on the Nervous System