Длительный ковид, также известный как постковидный синдром — это состояние, при котором симптомы сохраняются месяцами и даже годами после перенесенной̆ коронавирусной̆ инфекции. Чаще всего пациенты жалуются на выраженную усталость, снижение концентрации и памяти, непереносимость физической̆ нагрузки и когнитивные нарушения. Длительный ковид затрагивает сразу несколько органов и систем и наблюдается более чем у 10% переболевших COVID-19. Вероятность его развития связана с тяжестью острого COVID-19, возрастом, полом и наличием хронических заболеваний̆.
Механизмы, лежащие в основе длительного ковида, до конца не выяснены. Современные данные указывают на сочетание нескольких процессов: повышенной активации комплемента, нарушений обмена веществ и гормональной̆ регуляции, воспалительных реакций, а также сбоев в работе иммунной̆ системы. В качестве возможных причин рассматривают длительное присутствие вируса или его фрагментов в организме, развитие аутоиммунных реакций, недостаточность кортизола, реактивацию герпесвирусов, метаболическую дисфункцию, нарушения в работе Т-клеток и воспалительное повреждение тканей̆.
Из-за разнообразия симптомов лечение длительного ковида обычно подбирают индивидуально, с акцентом на реабилитацию. При этом клиническое исследование STOP-PASC показало, что 15-дневный курс противовирусной̆ терапии нирматрелвиром-ритонавиром не приводит к заметному улучшению таких симптомов как усталость, затуманенность сознания и одышка, что указывает на необходимость новых терапевтических стратегий.
Устойчивое воспаление и истощение T-клеток при длительном ковиде
Ученые из Центра вирусологии и исследований вакцин (США) сравнили иммунные и воспалительные показатели у людей̆ с длительным ковидом (группа LC) и у пациентов, которые перенесли инфекцию без долгосрочных последствий (группа CC). Результаты показали, что длительный ковид сопровождается устойчивым воспалением, признаками истощения Т-клеток, нарушениями метаболизма и повышенной̆ активностью сигнальных путей JAK-STAT и IL-6. Эти изменения рассматриваются как ключевые биологические особенности длительного ковида.
Участников набирали в два периода — в 2020-2021 и 2023-2024 годы. Анализы проводили через 90-180 дней̆ и до 700 дней̆ после заражения коронавирусом. Клинические симптомы в группе LC включали одышку, затуманенность сознания, усталость, боль, кашель, а также изменения обоняния и вкусового восприятия.
Анализ экспрессии генов в периферических мононуклеарных клетках крови показал, что у участников группы LC повышается уровень провоспалительных маркеров, по сравнению как с CC, так и с неинфицированными лицами. В группе LC повышалась экспрессия провоспалительных цитокинов и хемокинов, включая CXCL2, CXCL3, CCL3, IL10, IFNG, IL6, TNF, IL1B, IL1A и NFKBIZ. Одновременно усиливалась экспрессия компонентов NLRP3-инфламасомы и генов, связанных с системой комплемента и свертывания крови —C5, F3 и THBS1. Повышалась активность путей IL-6, ИФНα, ИФНβ, ИФНγ и JAK-STAT.
На этом фоне в группе LC отмечалось снижение экспрессии рецепторов естественных киллеров (NK) — как активирующих, например, KLRC2, так и ингибиторных, включая KLRC1 и KIR3DL2. Также снижались маркеры дифференцировки и активации Т-клеток. Сигнальные пути JAK1, JAK-STAT и IL-6 коррелировали с истощением CD8 Т-клеток и программируемой клеточной гибелью.
В совокупности эти изменения указывают на сочетание устойчивого воспаления и признаков истощения T-клеток. Истощение Т-клеток коррелировало с клиническими симптомами в группе LC, включая усталость, одышку и когнитивные нарушения.
Воспаление во время острой инфекции предсказывает развитие длительного ковида
У пациентов, у которых впоследствии развивается длительный ковид, уже в острой фазе инфекции наблюдается повышенная активация провоспалительных иммунных путей. В этот период у них повышена активность сигнализации ИФНβ и ИФНγ, IL-6 и JAK-STAT, а также активность нейтрофилов и моноцитов, комплемента и свертывания крови.
Модель машинного обучения подтвердила, что экспрессия генов и уровни белков, связанных с путями IL-6, JAK-STAT, ответом интерферона, комплементом и провоспалительными цитокинами, относятся к ключевым предикторам последующего развития длительного ковида.
Хроническое воспаление при длительном ковиде: анализ образцов периферической крови, собранных через ~2 года после заражения
Анализ когорты 2023-2024 годов подтвердил основные результаты исследования. У пациентов с длительным ковидом сохранялись повышенная активность провоспалительных путей, включая сигнализацию IL-6, JAK-STAT, ИФН и комплемента, а также признаки истощения Т-клеток. Одновременно отмечалось снижение активности путей, связанных с митохондриальной функцией, метаболизмом аминокислот и активностью NK-, T- и B-клеток.
Совместный анализ обеих когорт показал, что пути IL-6, JAK-STAT, ИФНγ, комплемента и антиген-презентации наиболее сильно связаны с длительным ковидом. Более выраженная активация воспалительных путей наблюдалась у женщин.
Вывод
Длительный ковид характеризуется хронической активацией воспалительных путей и истощением Т-клеток, которые сохраняются более 180 дней после инфекции. Одновременно наблюдаются нарушения метаболизма аминокислот, липидов и гормональной регуляции, а также снижение активности путей поддержания теломер и репарации ДНК. Нарушение поддержания теломер может быть связано с преждевременным старением и гибелью клеток, что может затруднять восстановление тканей.
Современные подходы к лечению длительного ковида в основном направлены на подавление возможной остаточной вирусной репликации с помощью противовирусных препаратов. Однако низкая клиническая эффективность нирматрелвира-ритонавира при этом состоянии указывает на ограниченность такой стратегии и необходимость поиска альтернативных подходов. Результаты настоящего исследования показывают, что сигнальные пути JAK-STAT, IL-6 и интерферона, а также метаболические механизмы могут рассматриваться как перспективные терапевтические мишени при длительном ковиде.
Источник
Long COVID involves activation of proinflammatory and immune exhaustion pathways
