У людей без явного иммунодефицита аутоантитела к интерферонам I типа, которые блокируют их действие, тесно связаны с тяжелым течением COVID-19. В основном такие антитела направлены против интерферона альфа (ИФН-α) и интерферона омега (ИФН-ω). Аутоантитела к ИФН-α2 — наиболее распространенному из 13 подтипов — обычно перекрестно взаимодействуют с большинством других альфа-подтипов интерферона.
Данные о распространенности этих аутоантител в общей популяции до пандемии крайне ограничены. В единственном доступном исследовании показано, что их частота резко возрастает с возрастом: среди людей 70-80 лет нейтрализующие аутоантитела к интерферонам I типа (ИФН-I) выявляются примерно у 2,3%, а среди лиц моложе 70 лет — лишь у 0,17%. Причины появления таких аутоантител и их дальнейшее развитие пока не изучены.
Аутоантитела к ИФН-I часто обнаруживаются при системной красной волчанке. В этом случае их наличие связано с ослаблением хронического воспаления, вызванного интерферонами. Высокую распространенность аутоантител к ИФН-I также отмечают у пациентов с моногенными синдромами иммунодефицита, включая мутацию гена аутоиммунного регулятора (AIRE). При этом неизвестно, насколько часто и какую роль аутоантитела к ИФН-I играют у пациентов с первичным и вторичным иммунодефицитом в целом. Это особенно важно, поскольку именно эти группы отличаются высокой восприимчивостью и смертностью при COVID-19 и других вирусных инфекциях.
Исследование COVID-19 и вакцинации у пациентов с дефицитом антител
Ученые из Университетского колледжа Лондона исследовали распространенность аутоантител к интерферонам I типа в группе пациентов, обращающихся в клинические иммунологические службы Великобритании. Цель исследования — изучить течение инфекции SARS-CoV-2 и ответ на вакцинацию у пациентов с первичным или вторичным дефицитом антител — группы, для которой характерны тяжелые и повторяющиеся инфекции (COV-AD).
Набор участников проводился с апреля 2021 по сентябрь 2022 года. В исследование включали пациентов, получающих заместительную терапию иммуноглобулинами, а также лиц с уровнем IgG ниже 4 г/л, которым назначали профилактическую антибиотикотерапию. У примерно трети участников — 112 из 320 человек — имелись образцы сыворотки, пригодные для анализа на аутоантитела к интерферонам.
Аутоантитела к интерферонам были выявлены у трех человек, что составило 2,7% проанализированной подгруппы. Во всех трех случаях аутоантитела сочетались с первичными иммунодефицитами, а сыворотка полностью блокировала передачу сигналов ИФН-α как при низких, так и при высоких концентрациях.
Интересно, что сыворотка пациентов с иммунодефицитом, даже при отсутствии обнаружимых аутоантител, подавляла сигнализацию ИФН сильнее, чем сыворотка здоровых контрольных лиц. У 9,2% участников когорты COV-AD подавление сигналов ИФН было сопоставимо с эффектом сифалимумаба — терапевтического моноклонального антитела к интерферону, изначально выделенного у пациента с системной красной волчанкой.
Вакцинация и гуморальный ответ при наличии аутоантител к интерферону
Почти все участники исследования были вакцинированы от SARS-CoV-2. Среди серопозитивных по аутоантителам к ИФН-I один человек перенес COVID-19 без госпитализации, один умер от сепсиса. В серонегативной группе зафиксированы два летальных исхода, не связанных с COVID-19.
У серопозитивных участников наблюдались более низкие уровни антител к шиповидному белку SARS-CoV-2 по сравнению с серонегативными, однако различия не достигли статистической значимости. Частота выявляемых гуморальных ответов на вакцинацию и минимальные уровни IgG между группами также не различались. Таким образом, не было связи между степенью подавления сигналов ИФН-I и уровнем антител к шиповидному белку SARS-CoV-2.
Вывод
В реальной когорте пациентов с дефицитом антител аутоантитела к интерферонам I типа встречаются редко и, по-видимому, не могут полностью объяснить ранее описанную повышенную восприимчивость этих пациентов к тяжелому течению COVID-19.
Выявленные случаи аутоантител к ИФН-I были связаны с уже известными факторами риска — моногенным иммунодефицитом и преклонным возрастом. Хотя небольшой размер выборки ограничивает выводы о происхождении и клиническом значении этих аутоантител, их функциональная активность in vitro оказалась сопоставимой с действием терапевтических моноклональных антител против интерферона.
Неожиданным результатом стало выраженное подавление сигналов ИФН сыворотками некоторых пациентов без обнаружимых аутоантител к ИФН-α2. Этот эффект трудно объяснить перекрестной реактивностью аутоантител, поскольку использованный в исследовании анализ обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Возможную роль могли сыграть факторы, не связанные с аутоантителами, или наличие лекарственных препаратов в сыворотке — например, ингибиторов JAK-STAT, однако в данном исследовании это не оценивалось.
Источник
Prevalence of Anti-Interferon alpha Auto-Antibodies in Patients with Antibody Deficiency
