У многих людей симптомы COVID-19 не исчезают даже спустя месяцы после выздоровления. Такое состояние называют постковидным синдромом или длительным COVID. Постковидный синдром может проявляться по-разному: от выраженной усталости и тумана в голове до боли в мышцах и суставах, одышки, нарушений сна и тахикардии. Несмотря на большое количество исследований, причины этих симптомов до сих пор остаются неясными.
Одна из наиболее обсуждаемых гипотез — аутоиммунная реакция. Исследования показали, что у пациентов с длительным COVID в крови сохраняются аутоантитела — антитела, которые ошибочно распознают собственные ткани и клетки организма как чужеродные. Аутоантитела могут взаимодействовать с белками иммунной системы, нервной системы и клеточными рецепторами, нарушая их работу.
Такие аутоантитела могут не просто сопровождать заболевание, а участвовать в формировании его симптомов. Например, у некоторых пациентов с постковидным синдромом симптомы ослабевали после снижения уровня аутоантител в крови с помощью процедуры очистки крови. Кроме того, эксперименты на мышах показали, что перенос антител от пациентов с фибромиалгией вызывает у мышей поведение, связанное с болью.
Ученые из Медицинского центра Амстердамского университета предположили, что аутоантитела могут играть непосредственную роль в развитии длительного COVID как минимум у некоторых пациентов. Для проверки гипотезы ученые переносили мышам иммуноглобулины IgG пациентов с длительным COVID.
У пациентов с длительным COVID изменен уровень интерферонов и повышен уровень GFAP — маркера активации астроцитов
Ученые обследовали 34 пациентов с длительным COVID, симптомы у которых сохранялись не менее шести месяцев после коронавирусной инфекции, и сравнили их с 15 людьми, полностью восстановившимися после COVID-19. Среди симптомов пациентов с длительным COVID — усталость, недомогание после физической нагрузки и болевые симптомы.
Анализ биомаркеров показал, что у пациентов с длительным COVID был снижен уровень интерферона γ (ИФН-γ), а у некоторых пациентов обнаруживались повышенные уровни GFAP — маркера активации астроцитов — и NFL — маркера возможного повреждения нейронов. При этом большинство воспалительных и нейродегенеративных маркеров не отличались от контрольной группы.
Несмотря на отсутствие выраженных различий на уровне всей группы, ученые выявили значительную индивидуальную вариабельность биомаркеров. На основании уровней GFAP, NFL и ИФН-β пациентов разделили на три подгруппы:
- LC-1 — с признаками возможного поражения центральной нервной системы (повышены GFAP и NFL);
- LC-2 — с повышенным уровнем ИФН-β;
- LC-3 — с низким уровнем ИФН-β.
Этот подход позволил выделить пациентов с потенциальным поражением центральной нервной системы или нарушением иммунной системы.
Анализ белков и аутоантител показал, что разные подгруппы длительного COVID могут быть связаны с поражением разных органов и тканей:
- LC-1 — преимущественно нервной системы;
- LC-2 — мышц;
- LC-3 — тканей, участвующих в обмене веществ.
Перенос антител IgG пациентов с длительным COVID вызывает болевую гиперчувствительность у мышей
Чтобы проверить роль антител в развитии длительного COVID, ученые вводили мышам IgG, выделенные из крови пациентов с длительным COVID и здоровых доноров. Несмотря на отсутствие признаков системного воспаления, антитела пациентов с длительным COVID вызывали у мышей повышение чувствительности к механическим и тепловым раздражителям. Гиперчувствительность сохранялась как минимум 15 дней после инъекции.
Наиболее выраженные изменения наблюдались после введения IgG из подгрупп LC-1 и LC-3. При этом характер симптомов различался: антитела LC-3 вызывали гиперчувствительность уже в первые сутки, тогда как эффект антител LC-1 развивался постепенно в течение трех дней.
Эти результаты показывают, что IgG пациентов с длительным COVID способны самостоятельно вызывать сенсорные нарушения у мышей.
Перенос IgG пациентов с длительным COVID влияет на двигательную активность мышей
IgG из подгруппы LC-2 вызывали у мышей умеренное снижение двигательной активности. Уже через сутки после инъекции мыши проходили примерно на 40% меньшее расстояние, чем контрольные мыши, главным образом из-за увеличения времени неподвижности, но без ущерба координации и равновесию. При этом антитела из подгрупп LC-1 и LC-3 не влияли на двигательную активность.
У пациентов с длительным COVID обнаружены аутоантитела с различными мишенями
Протеомный анализ обнаружил 134 аутоантитела, уровень которых был повышен у пациентов с длительным COVID по сравнению со здоровыми донорами. При этом каждая из ранее выделенных подгрупп имела собственный профиль аутоантител: LC-1 была связана преимущественно с белками кожи, LC-2 — с нейронными и иммунными мишенями, а LC-3 — с белками, участвующими в воспалении и передаче болевых сигналов.
После введения этих антител мышам IgG накапливались в различных тканях, включая спинной мозг, спинальные ганглии, сердце и скелетные мышцы. При этом не было признаков глиальной или иммунной активации.
Аутоантитела и биомаркеры длительного COVID сохраняются не менее двух лет
Повторное обследование пациентов примерно через два года показало, что часть характерных биомаркеров длительного COVID сохраняется. У некоторых пациентов по-прежнему наблюдались повышенные уровни ИФН-β и GFAP. ИФН-γ больше не различался между пациентами с длительным COVID и здоровой контрольной группой. Два маркера нейротравмы — GFAP и NFL — были относительно повышены в LC-2, став сопоставимыми с LC-1 по этому измерению.
Перенос мышам IgG, выделенных от пациентов с длительным COVID, снова вызывал механическую гиперчувствительность. Наиболее устойчивый эффект сохранялся для подгрупп LC-1 и LC-3, однако в повторном эксперименте аналогичный эффект наблюдался и для LC-2.
Несколько аутоантител, связанных с подгруппами, сохраняли высокую реактивность в течение двух лет — как при первом обследовании, так и при повторном.
Вывод
Аутоантитела пациентов с длительным COVID вызывают у мышей устойчивую болевую гиперчувствительность. Это указывает на возможную причинную роль аутоантител в развитии длительного COVID. Этот эффект воспроизводился при повторном анализе через два года после первого обследования пациентов.
При повторном обследовании через два года у пациентов сохранялись повышенная активность интерферонов I типа и признаки нейротравмы. Специфические для подгрупп пациентов профили аутоантител оставались стабильными на протяжении как минимум двух лет.
Полученные результаты подтверждают, что длительный COVID включает несколько подтипов, и открывают возможность для иммунотерапии длительного COVID. Такая терапия может быть направлена на удаление или нейтрализацию патогенных антител. Также могут быть изучены долгосрочные стратегии, истощающие аутореактивные плазматические и B-клетки.
Источник
Transfer of IgG from long COVID patients induces symptomology in mice
