Содержание

Перепрофилирование лекарственных препаратов в медицинской практике

Пандемия COVID-19 вынудила мировое медицинское сообщество спешно искать эффективные методы профилактики и лечения новой коронавирусной инфекции. Цель — снизить заболеваемость и смертность.

Разрабатывать и внедрять в клиническую практику новые препараты — это долгий процесс, измеряемый месяцами и годами. Поэтому с начала пандемии широко применяется практика перепрофилирования существующих лекарств для лечения COVID-19. Например, противомалярийные препараты включены в протоколы лечения коронавирусной инфекции во многих странах мира.

В медицинской науке уже есть несколько случаев успешного перепрофилирования лекарств. Самый известный — использование седативного снотворного талидомида для лечения злокачественной опухоли — множественной миеломы.

Традиционное применение статинов

Статины — препараты для снижения уровня холестерина. Ими лечат атеросклероз и проводят профилактику сердечно-сосудистых осложнений.

Эти препараты препятствуют образованию атеросклеротических бляшек, уменьшающих просвет кровеносных сосудов и стимулирующих образование тромбов. Антихолестериновые препараты подавляют синтез организмом липопротеинов очень низкой плотности, из которых состоят бляшки.

Системная роль статинов при коронавирусной болезни

Положительное влияние

Статины обладают рядом важных свойств, облегчающих течение COVID-19.

Эти препараты способны регулировать иммунную активность. При COVID-19 из-за гиперактивности иммунитета возникает цитокиновый шторм, который приводит к разрушению тканей организма. Статины снижают риск цитокинового шторма.

Статины обладают противовоспалительным действием, модулируя выработку провоспалительных белков-цитокинов.Некоторым тяжелым больным коронавирусной инфекцией проводят терапию гепарином, чтобы снизить образование тромбов. Данный класс препаратов также обладает антитромботическими функциями и способны уменьшить острое повреждение легких при заболевании.

Смешанное влияние

Одна из особенностей статинов — повышение активности клеточного рецептора ACE2.

Коронавирус использует этот рецептор для проникновения в здоровую клетку. Поэтому повышенная активность рецептора увеличивает восприимчивость к коронавирусной инфекции.

С другой стороны, рецептор ACE2 способствует выработке веществ, обладающих противовоспалительным, сосудорасширяющим, антифиброзным действием. Эти свойства облегчают течение болезни.

Подавление активности АСЕ2 приводит к тяжелой дыхательной недостаточности.

Дополнительные исследования позволят выявить условия и ограничения использования статинов в клинической практике.

Прямое воздействие статинов на коронавирус

Механизм прямого противовирусного воздействия статинов на SARSCoV-2 был предсказан с помощью молекулярного моделирования. Расчеты показали, что статины могут связываться с основным ферментом вируса и, таким образом, мешать вирусу проникать в здоровые клетки и там размножаться.

Энергия связи с ферментом вируса оказалась различной для разных видов статинов. Также, в зависимости от конкретного антихолестеринового препарата, отличалось и количество водородных связей между самим статином и аминокислотами вируса.

В результате некоторые из этих лекарств оказались более эффективными ингибиторами основной протеазы SARSCoV-2, чем препараты ингибиторов протеаз.

Обнадеживающие результаты этого моделирования пока не подтверждены экспериментально.

В наблюдательных исследованиях статины снижают риск тяжелой коронавирусной болезни

Еще в самом начале пандемии врачи разных стран отмечали, что люди, постоянно принимающие антихолестериновые лекраства, реже поступают в отделения интенсивной терапии.

Чаще всего люди, постоянно принимающие статины, страдают от гипертонии, сахарного диабета, хронического заболевания почек, ожирения. Если эти люди прекращают прием препарата, то увеличивается риск ишемической болезни сердца и ее осложнений.

Врачи из Уханьского университета (Китай) провели наблюдательное исследование 13 891 пациентов с COVID-19, из которых 1219 постоянно принимали статины. Было установлено, что у людей, не принимавших препараты данного класса, риск смертности от коронавируса был 9,4%. А у людей, постоянно принимавших статины, — 5,2%.

Врачи из Калифорнийского университета (США) в аналогичном наблюдательном исследовании изучили истории болезни 5281 пациента, поступивших в университетскую клинику. Результат оказался схожим: при приеме статинов риск развития тяжелой формы COVID-19 снижался более чем вдвое, а пациенты быстрее восстанавливались.

Важно отметить, что наблюдательные исследования дают только общее представление о потенциальном влиянии препаратов на клинические исходы. Этот тип исследований подвержен высокому риску систематической ошибки, не позволяющей установить причину наблюдаемого явления. Требуются дополнительные рандомизированные контролируемые исследования для подтверждения результатов перед внедрением нового метода в широкую медицинскую практику.

Например, в 2014 году уже была ситуация, когда наблюдательные исследования показали, что статины снижают смертность при сепсисе. А рандомизированные контролируемые исследования не выявили этой причинной связи.

Противоположные результаты двух мета-анализов о роли статинов при COVID-19

Значение мета-анализа в иерархии медицинских знаний

Существует несколько разных типов медицинских исследований для оценки клинической эффективности препаратов или подходов к лечению. Каждый тип исследований подвержен определенным типам ошибок из-за методологических особенностей. Например, в наблюдательных исследованиях невозможно установить, что является причиной, а что следствием.

Для снижения числа ошибок и получения достоверного результата ученые используют статистические методы анализа результатов нескольких исследований. Такая методика объединения результатов в одно исследование называется мета-анализом.

Мета-анализ занимает наивысшую позицию по степени достоверности в иерархии научных знаний. В доказательной медицине мета-анализ является одним из основных инструментов оценки клинической эффективности.

Тем не менее, мета-анализ может содержать ошибки или неверные выводы.

Мета-анализ о положительном влиянии статинов при коронавирусной инфекции

Американские ученые из университетов Миннесоты, Чикаго, Юты и Высшей медицинской школы в Манхэттене (США) проанализировали 274 научных публикации, содержащих слова «статин» и «COVID-19». Каждое исследование было независимо оценено двумя авторами на предмет включения в мета-анализ.

В итоге после применения критериев приемлемости для мета-анализа осталось 4 наблюдательных исследования хорошего и среднего качества. Суммарно в этих исследованиях участвовало 8990 пациентов с подтвержденным COVID-19. Из этого числа людей 2628 человек длительно принимали статины, ингибиторы АПФ, β-блокаторы. А 6362 человек составили контрольную группу, поскольку никогда не принимали статины.

Объединенный анализ показал 30% снижение риска смертельного или тяжелого течения COVID-19 при длительном использовании статинов по сравнению с контрольной группой (отношение рисков [HR] = 0,70; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,53 – 0,94).
Исследователи отмечают, что снижение риска наблюдалось у людей, постоянно принимающих средние и высокие дозы статинов (эквивалент аторвастатина: 20 – 40 мг в день).

Мета-анализ об отсутствии положительного влияния статинов при COVID-19

Через месяц после публикации мета-анализа, проведенного американскими исследователями, индонезийские ученые опубликовали свой мета-анализ.

Исследователи из университета Пелиты Харапан (Индонезия) проанализировали 8350 научных публикаций, содержащих слова «COVID-19» и «статин» или «гиполипидемические препараты».

В результате для мета-анализа было отобрано 9 наблюдательных исследований. Важно отметить, что данные только 2 исследований были общими для обоих мета-анализов.

Общее число пациентов с подтвержденной коронавирусной инфекцией по 9 исследованиям составило 3449. Из них постоянно принимали статины 699 человек, контрольная группа – 2750 человек (люди, которые никогда не принимали статины).

Объединенный анализ показал, что использование статинов не улучшает исход заболевания ни при тяжелом течении (отношение шансов [OR] 1,64 (95% доверительный интервал ДИ 0,51–5,23), p  = 0,41), ни при летальном исходе от COVID-19 (OR 0,78 (95% ДИ 0,50–1,21), p  = 0,26).

Ученые предлагают несколько факторов, объясняющих отсутствие положительного влияния статинов. Исследователи отмечают, что антихолестериновые препараты оказывают множественное влияние на организм:

  • Во-первых, статины несут потенциальный риск усиления компенсаторных иммунных сигналов – чаще развивается острый респираторный дистресс-синдром из-за более высоких уровней провоспалительных белков.
  • Во-вторых, статины могут вызывать миотоксичность и острое повреждение почек у некоторых пациентов. Негативный эффект может усугубляться при одновременном применении с противовирусными средствами от COVID-19, такими как лопинавир и дарунавир. Лопинавир (дарунавир) и статины действуют противоположным образом на систему цитохрома P450, управляющую важнейшими обменными процессами. Поэтому положительные эффекты статинов могут уравновешиваться потенциально вредными эффектами лопинавира (дарунавира) и вызывать нейтральный эффект при лечении COVID-19.
  • В-третьих, противовоспалительные эффекты статинов относительно ниже, чем у кортикостероидов, например дексаметазона. Прием статинов не может существенно повлиять на воспаление или цитокиновый шторм, который произошел при коронавирусной инфекции.

Общий результат

Ученые пока не пришли к однозначному выводу о роли статинов в лечении коронавирусной инфекции. Существенная разница в результатах мета-анализов показывает, что существующих данных недостаточно для принятия решения.

Однако есть вопросы, в которых мнения ученых сходятся:

  • Пациентам с дислипидемией, которые принимают статины, следует продолжать их прием, несмотря на инфекционный статус COVID-19. Для этой группы пациентов статины оказывают благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему.
  • Пациентам, которые никогда не принимали статины, не следует их начинать принимать без назначения лечащего врача – последствия могут быть непредсказуемыми.

Противопоказания и побочные эффекты приема статинов

Статины являются рецептурными препаратами и применяются по назначению врача.

Инструкции к этим препаратам содержат большой перечень противопоказаний и побочных действий. Вот некоторые из них.

Противопоказания:

  • заболевания печени в активной фазе;
  • возраст до 18 лет;
  • беременность и период грудного вскармливания;
  • непереносимость лактозы.

Побочные действия:

  • сахарный диабет 2 типа;
  • головная боль, головокружение;
  • боли в животе, тошнота, запор;
  • панкреатит;
  • миалгия;
  • астенический синдром;
  • протеинурия, острая почечная недостаточность;
  • тромбоцитопения.

Взаимодействуют ли статины с вакцинами от COVID-19?

Сотрудники Американской ассоциации пенсионеров задали этот вопрос медицинским экспертам. Ответ врачей был кратким но ёмким.

Подавляющее большинство рецептурных лекарств будут работать так же хорошо после того, как вы получите вакцину COVID-19, и они не уменьшат эффективность вакцины, которую вы собираетесь делать. Большинство поддерживающих лекарств, которые мы принимаем, не имеют ничего общего с иммунной системой вашего тела, на которую влияют вакцины COVID-19. Однако, вам следует проконсультироваться со своим врачом, если у вас есть опасения.

Самые авторитетные мнения

Адам Берман, доктор медицины, специалист по неотложной медицине. врач и доцент отделения неотложной помощи Еврейского медицинского центра Лонг-Айленда в Нью-Йорке:

«Существующие вакцины от COVID-19 работают так, что они подвергают организм человека воздействию небольшого белка коронавируса, который побуждает иммунную систему начать борьбу с вирусом, как если бы человек был инфицирован. Высока вероятность, что так ваше тело научится бороться с коронавирусом и сможет защитить вас при встрече с инфекцией. По сути, вакцина стимулирует вашу иммунную систему. Подавляющее большинство лекарств, которые постоянно принимают пациенты, не влияют на их иммунную систему».

Уильям Шаффнер, доктор медицины, эпидемиолог и профессор профилактической медицины и политики здравоохранения в Университете Вандербильта:

«Статин, который вы принимаете для защиты от высокого уровня холестерина, прерывает выработку холестерина и не имеет никакого отношения к вашей иммунной системе».

Выводы

Обнадеживающие результаты наблюдательных исследований о пользе статинов при коронавирусе должны быть подтверждены рандомизированными контролируемыми исследованиями. Однако в период пандемии решение о применении этого класса препаратов может быть принято на основе соотношения риска и пользы еще до того, как будут получены окончательные результаты исследований.

Тем не менее, авторы наблюдательных исследований предостерегают от поспешного, не по назначению, использования статинов для профилактики и лечения COVID-19.

Пока остается открытым вопрос, будут ли антихолестериновые препараты эффективны для лечения коронавирусной инфекции, если человек никогда не принимал эти препараты.

Общее мнение врачей в отношении вакцинации от COVID-19:

  • статины не влияют на эффективность вакцинации;
  • вакцинация не влияет на действие статинов;
  • если есть сомнения – проконсультируйтесь со своим врачом.

Первоисточники