Большинство смертей от рака связано не с ростом первичной опухоли, а с ее метастатическим распространением. Метастазы в лимфатические узлы часто появляются раньше поражения удаленных органов и обычно указывают на неблагоприятный прогноз при солидных опухолях. Долгое время считалось, что метастазы в лимфатические узлы служат промежуточным этапом, после которого опухоль распространяется дальше. Однако исследования на мышах и пациентах показали, что метастазы лимфатических узлов и удаленных органов нередко формируются из разных групп опухолевых клеток первичной опухоли. При этом не удалось выявить характерных мутаций в ключевых опухолевых генах, которые объясняли бы такие различия. Поэтому остается неясным, связаны ли разные пути метастазирования с различными условиями выживания опухолевых клеток или с тем, что в лимфатических узлах эти условия лучше.
Лимфатические узлы являются ключевыми центрами иммунной регуляции. Они фильтруют лимфу, поступающую из окружающих тканей, и обеспечивают взаимодействие иммунных клеток, координируя как локальные, так и системные иммунные ответы. Поэтому их ранняя и частая колонизация опухолевыми клетками выглядит парадоксальной. Ранее было показано, что метастазы в лимфатических узлах могут вызывать иммунную толерантность и тем самым способствовать отдаленному метастазированию через формирование регуляторных Т-клеток, специфических для опухоли. Однако было неизвестно, какие сигналы запускают метастазирование в лимфатические узлы и ограничивается ли их действие локальным распространением или, напротив, влияет на способность опухоли заселять удаленные ткани.
Метастазы лимфатических узлов также связывают с нарушением противоопухолевых иммунных реакций и снижением эффективности блокады иммунных контрольных точек (ICB). В то же время результаты экспериментов на мышах и клинических исследований показывают, что дренирующие опухоль лимфатические узлы могут быть необходимыми для ответа на иммунотерапию и не всегда должны удаляться. Это противоречие показывает, что роль лимфатических узлов после метастатического поражения и способность Т-клеток в них отвечать на терапию остаются недостаточно изученными.
Ученые из Стэнфордского университета показали, что ключевым фактором, направляющим метастазирование в лимфатические узлы, является интерферон I типа (ИФН). Интерферон программирует опухоли на метастазирование в лимфатические узлы и одновременно снижает их способность к колонизации удаленных органов. Это способствует независимому формированию метастазов в разных тканях. Хотя метастазы лимфатических узлов усиливают дисфункциональные состояния Т-клеток, связанная с ними экспрессия генов, стимулированных интерфероном (ISG), повышает чувствительность опухолей к ICB. Аналогичное состояние, благоприятное для ответа на иммунотерапию, можно вызвать и в удаленных метастазах с помощью введения ИФН-I.
Механизмы, облегчающие метастазирование в лимфатические узлы, одновременно препятствуют опухолевой колонизации удаленных органов
Метастазы в удаленных органах часто формируются из опухолевых клеток, которые отсутствуют в метастазах лимфатических узлов — как в экспериментах на мышах, так и у пациентов. Такое разделение метастазов по клеточному происхождению противоречит прежним представлениям, согласно которым опухолевые клетки должны сначала колонизировать лимфатические узлы, чтобы приобрести дополнительные свойства, необходимые для дальнейшего распространения. Эти наблюдения особенно трудно объяснить, учитывая, что метастазы лимфатических узлов обычно содержат более широкий набор опухолевых клеток, что, вероятно, связано с интенсивным притоком клеток с лимфой.
При этом лимфатические узлы, удаленные ткани, а также лимфа и кровь представляют собой разные биологические среды, каждая из которых создает собственные барьеры для опухолевых клеток и может формировать разные фенотипы метастазов. Ученые показали, что молекулярные механизмы, которые облегчают метастазирование в лимфатические узлы, одновременно препятствуют колонизации удаленных органов. В частности, программы ISG способствуют выживанию опухолевых клеток в лимфатических узлах за счет механизмов иммунного уклонения и подавления. К ним относится, например, повышенная экспрессия MHC I, которая снижает цитотоксичность NK-клеток. Те же программы ISG напрямую уменьшают способность опухолевых клеток формировать отдаленные метастазы.
Это наблюдение согласуется с предыдущими исследованиями, показавшими, что подавление ISG было ключевым этапом в развитии метастазов в костях и уклонении опухоли от иммунного надзора. Низкий уровень экспрессии ISG, вероятно, облегчает выживание опухолевых клеток в удаленных тканях за счет:
- ослабления их взаимодействия с иммунной системой;
- снижения распознавания CD8 T-клетками вследствие потери MHC I;
- уменьшения сигналов, активирующих NK-клетки.
Таким образом, программы ISG, запущенные интерфероном I типа в опухолевых клетках, играют противоположные роли — они поддерживают метастазирование в лимфатические узлы, но препятствуют распространению опухолевых клеток в удаленные органы.
Сохранение лимфатических узлов при ICB и метастазах в лимфатические узлы
Предыдущие исследования на мышах и пациентах позволяли предположить, что отказ от агрессивной лимфаденэктомии и сохранение дренирующих опухоль лимфатических узлов может быть важным для формирования системного ответа на ICB, однако после появления метастазов в лимфатических узлах такой подход может быть неблагоприятным. Настоящее исследование показало, что, хотя метастазирование в лимфатические узлы усиливает признаки дисфункции лимфоцитов в первичной опухоли, само наличие метастазов в лимфатических узлах может сопровождаться усилением ответа на терапию блокадой иммунных контрольных точек.
Это может быть связано с несколькими факторами:
- в процессе метастазирования в лимфатические узлы опухолевые клетки приобретают программы ISG, включая экспрессию MHC I и PD-L1;
- тесное взаимодействие опухолевых и иммунных клеток в лимфатических узлах создает условия для формирования эффективных ответов лимфоцитов.
Несоответствие между маркерами дисфункции лимфоцитов и реальным терапевтическим эффектом может объясняться тем, что многие из этих маркеров отражают как активацию иммунных клеток, так и их функциональное истощение. Кроме того, может иметь значение степень поражения лимфатического узла опухолью — при частичном сохранении его структуры иммунная функция может сохраняться.
Эти результаты усиливают аргументы в пользу сохранения лимфатических узлов у пациентов, получающих терапию ICB, не только на ранних стадиях заболевания, но и при наличии метастазов в лимфатические узлы. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы оценить ответ на ICB у пациентов с метастазами в лимфатических узлах до дальнейшего распространения опухоли.
Сложная роль интерферонов I типа в противоопухолевом иммунитете
Долгое время ответ ИФН рассматривали как однозначно благоприятный для противоопухолевого иммунитета, однако сейчас ясно, что его роль более сложна. Например, при лучевой терапии продукция ИФН-I может запускаться в ответ на повреждение клеток и способствовать презентации антигенов и формированию противоопухолевого ответа. Аналогичный эффект возможен и при первичной резистентности к терапии ICB. В то же время при приобретенной резистентности к ICB хроническая сигнализация ИФН может способствовать истощению Т-клеток. Подавление сигналов ИФН через ингибирование JAK1 может предотвращать хроническую сигнализацию ИФН и восстанавливать чувствительность к ICB. Дополнительным подтверждением служат данные о том, что пациенты с аутоантителами к ИФН-I часто демонстрируют наиболее выраженный ответ на ICB.
Интерферон I типа может переводить отдаленные, устойчивые к иммунотерапии метастазы в состояние, чувствительное к ICB
Эксперимент на мышах показал, что введение ИФН-I повышает чувствительность к иммунотерапии первичных опухолей, устойчивых к ICB. Интерферон сам по себе вызывал кратковременный эффект, однако его сочетание с ICB значительно замедляло рост опухоли и приводило к полному ответу у трети мышей. Это приводило к значительному улучшению выживаемости без наблюдаемой токсичности.
Анализ пациентов с меланомой подтвердил связь между сигнализацией ИФН, метастазированием в лимфатические узлы и лучшей выживаемостью при терапии ICB. Повышенная активность генов, связанных с ответом ИФН-I, во время лечения наблюдалась только у пациентов, отвечающих на иммунотерапию.
Эксперимент на моделях метастатического заболевания показал, что метастазы лимфатических узлов, но не отдаленные метастазы в легких, чувствительны к ICB. Системная доставка интерферона-альфа с пролонгированным действием в сочетании с ICB позволяла подавлять рост первичной опухоли без токсичности и эффективно уменьшать уже сформированные метастазы в легких.
Вывод
Хотя метастазы лимфатических узлов и связанные с ними первичные опухоли более чувствительны к блокаде иммунных контрольных точек, метастазы в других органах часто остаются устойчивыми к иммунотерапии, вероятно, из-за низкой активности ISG. Экзогенное введение интерферона I типа повышало чувствительность таких метастазов к иммунотерапии, превращая ранее устойчивые опухоли в чувствительные. Ограничение этого подхода —токсичность, однако разработка модифицированных и синтетических цитокинов может преодолеть эту проблему.
Понимание того, почему метастазы в лимфатических узлах и удаленных органах формируются по разным путям и какую роль метастазы лимфатических узлов играют во время иммунотерапии, позволило предложить практический подход к повышению эффективности лечения. Этот подход заключается в том, чтобы с помощью ИФН-I придать удаленным метастазам свойства, характерные для метастазов лимфатических узлов, и тем самым сделать их более чувствительными к блокаде иммунных контрольных точек. Знание этого механизма может помочь улучшить лечение метастатического рака IV стадии.
Источник
Type I interferon signaling instills divergent metastatic phenotypes and immunotherapy responses
