Ученые из Института рака Дана-Фарбер (США) описали механизм, который позволяет отдельным опухолевым клеткам выживать на ранней стадии метастазирования. Речь идет о диссеминированных опухолевых клетках — DTC. Это клетки, которые отделяются от первичной опухоли, попадают в кровоток и проникают в различные органы. В большинстве случаев иммунная система быстро их уничтожает. Однако небольшая часть клеток все же выживает и со временем может сформировать метастазы.
Метастатический процесс начинается с выхода опухолевых клеток из первичной опухоли и их распространения по организму через кровь. Когда такие клетки попадают в здоровые ткани, иммунная система активно пытается их уничтожить. Основную роль здесь играют цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты и NK-клетки. Эти клетки распознают аномальные клетки и способствуют их разрушению. Тем не менее некоторым опухолевым клеткам удается избежать этого иммунного контроля.
Чтобы понять, как это происходит, ученые использовали модель тройного отрицательного рака молочной железы. Модель содержала опухолевые клетки с видимым антигеном и CD8+ Т-лимфоциты, способные распознавать этот антиген. Такая модель позволила наблюдать за поведением диссеминированных опухолевых клеток в реальном времени и анализировать их молекулярные особенности на этапе заселения здоровых тканей.
Результаты показали, что у выживших опухолевых клеток активируется глюкокортикоидный рецептор — GR. Этот белок действует как транскрипционный фактор и регулирует клеточные реакции на гормоны стресса — например, на кортизол. После активации GR опухолевые клетки снижают экспрессию молекул, которые необходимы иммунным клеткам для их распознавания. В результате CD8+ Т-лимфоциты и NK-клетки хуже обнаруживают такие клетки и менее эффективно их уничтожают.
Ключевой механизм устойчивости опухолевых клеток — подавление пути FAS-FASL
Чтобы понять, как иммунная система взаимодействует с DTC, ученые использовали платформу, которая позволяет маркировать клетки. Этот подход позволил отслеживать клетки в их микросреде и анализировать, какие сигнальные механизмы определяют их выживание и гибель. Анализ показал, что ключевым механизмом, который иммунные клетки используют для нацеливания и уничтожения DTC, служит путь FAS-FASL.
Иммунные клетки экспрессируют FAS-лиганд — FASL. Он связывается с рецептором FAS на поверхности опухолевых клеток и запускает апоптоз — программируемую клеточную гибель. Таким образом цитотоксические клетки иммунной системы уничтожают потенциально опасные клетки. Ученые обнаружили, что при активации GR в диссеминированных опухолевых клетках резко снижается уровень рецептора FAS. Из-за этого сигнал FAS-FASL работает значительно слабее, и иммунные клетки хуже запускают гибель опухолевых клеток. Подавление оси FAS-FASL объясняет, как DTC могут сохраняться даже при нормально функционирующей иммунной системе.
Комбинация фармакологического подавления GR с иммунотерапией снижает количество метастазов и повышает выживаемость
Далее ученые проверили, можно ли вмешаться в этот механизм. В экспериментах на мышах они сочетали фармакологическое подавление GR с иммунотерапией. Комбинированное лечение заметно уменьшало количество метастазов и увеличивало продолжительность жизни мышей. Эти результаты показывают, что блокада глюкокортикоидной сигнализации может усилить эффективность иммунотерапии — прежде всего за счет уничтожения DTC до того, как они сформируют полноценные метастазы.
Хотя исследование выполнено на модели тройного отрицательного рака молочной железы — одного из типов опухолей, наиболее трудно поддающихся лечению, — его результаты могут иметь более широкое значение. Описанный механизм иммунного уклонения, вероятно, действует и в других солидных опухолях. Результаты показывает, что судьба диссеминированных опухолевых клеток определяется балансом двух процессов: их высокой уязвимости к иммунной цитотоксичности и способности активировать защитные GR-зависимые программы, которые позволяют пережить иммунную атаку на раннем этапе метастазирования.
Вывод
Активация глюкокортикоидного рецептора в диссеминированных опухолевых клетках снижает экспрессию рецептора FAS и ослабляет цитотоксический путь FAS-FASL, через который CD8+ Т-лимфоциты и NK-клетки вызывают их апоптоз. Это позволяет опухолевым клеткам избегать иммунного уничтожения на раннем этапе метастазирования.
В мышиных моделях рака фармакологическое подавление GR в сочетании с иммунотерапией уменьшало метастатическую нагрузку и увеличивало выживаемость. Селективное подавление GR в диссеминированных опухолевых клетках может предотвратить развитие метастазов.
Источник
Glucocorticoid-FAS Axis Drives Metastatic Immune Evasion
