Блокада контрольных точек иммунного ответа с использованием антител против PD-1 и PD-L1 стала одним из самых успешных подходов в терапии злокачественных опухолей. Однако часть пациентов не отвечает на лечение или со временем вырабатывает резистентность. Ключевым фактором эффективности лечения считается активация сигнального пути интерферона-гамма (ИФН-γ), который усиливает презентацию антигенов через молекулы MHC-I. Однако ИФН-γ также стимулирует экспрессию PD-L1, что ведет к истощению Т-клеток и формированию приобретенной резистентности к лечению.
Приобретенная резистентность часто связана с мутациями в сигнальном пути ИФН-γ (в генах JAK1/2) или в системе презентации антигена. Эти мутации блокируют способность раковых клеток повышать экспрессию MHC-I в ответ на стимуляцию ИФН-γ, вызывая этим инактивацию Т-клеток, и делают блокаду PD-1 неэффективной. В то же время такие мутации с потерей функции в сигнальном пути ИФН-γ в раковых клетках могут способствовать уничтожению опухоли, активируя другие звенья иммунного ответа — CD4+ Т-клетки, NK-клетки и миелоидные клетки. Это открывает возможность использовать сочетание блокады PD-1 с ИФН-γ для лечения рака.
Введение ИФН-γ могло бы усилить эффективность иммунотерапии, но его системное применение ограничено тяжелыми токсическими эффектами. Решением может стать доставка ИФН-γ прямо в опухоль.
Ученые из Колумбийского университета (США) сконструировали штамм пробиотических бактерий SLIC-IFN-γ, которые могут избирательно размножаться в опухоли и секретировать интерферон-гамма.
В эксперименте на мышах SLIC-IFN-γ показал эффективность и безопасность как в качестве монотерапии, так и в сочетании с блокадой PD-1. ИФН-γ, который вырабатывали бактерии, усиливал активацию антиген-специфических CD4+ и CD8+ Т-клеток, что помогало преодолевать первичную резистентность к блокаде PD-1. Кроме того, ИФН-γ стимулировал NK-клетки, что позволяло обходить механизмы приобретенной резистентности.
При однократном внутривенном введении SLIC-IFN-γ интерферон-гамма высвобождается только тогда, когда бактерии проникают в опухолевые ткани и размножаются в них. Это предотвращает такие побочные эффекты как гриппоподобные симптомы и гематологические расстройства. Такой способ доставки ИФН-γ наряду с различными бактериальными адъювантами активирует миелоидные клетки (макрофаги, cDC1) в опухолевом микроокружении и регионарных лимфатических узлах, а также вызывает противоопухолевый иммунный ответ в отдаленных нелеченых опухолях. Этот эффект достигается за счет CD4+ и CD8+ Т-клеток, что свидетельствует о формировании системного противоопухолевого иммунитета после однократной инъекции.
Хроническое воздействие ИФН-γ может приводить к повышению экспрессии PD-L1, истощению Т-клеток и резистентности опухоли. В экспериментах на мышах и клетках SLIC-IFN-γ действительно повышал экспрессию PD-L1, но в сочетании с блокадой PD-1 это превращается в терапевтическое преимущество: такая комбинация делает опухоли, включая первично резистентные, более восприимчивыми к иммунотерапии.
Монотерапия бактериально доставленным ИФН-γ была эффективна и в условиях приобретенной резистентности. В экспериментах на моделях рака с дефектами MHC-I или передачи сигнала ИФН-γ такое лечение активировало NK-клетки и обеспечивало противоопухолевый ответ. Комбинация SLIC-IFN-γ с блокадой PD-1 значительно улучшала выживаемость, особенно на моделях с дефектами, при которых блокада PD-1 малоэффективна.
Ученые рассматривают возможности дальнейшей оптимизации SLIC-IFN-γ:
- повышение дозировки интерферона-гамма за счет инженерных модификаций бактерий;
- использование вариантов ИФН-γ, стимулирующих MHC-I без повышения экспрессии PD-L1;
- создание комбинированных штаммов бактерий, секретирующих дополнительные иммунотерапевтические молекулы.
Вывод
Система доставки интерферона-гамма в опухоль на основе пробиотических бактерий SLIC-ИФН-γ демонстрирует безопасность, универсальность и эффективность — внутривенное лечение SLIC-IFN-γ значительно снижает прогрессирование опухоли и увеличивает общую выживаемость, не вызывая системной токсичности. SLIC-ИФН-γ открывает перспективы для клинического применения в сочетании с блокадой PD-1, обеспечивая преодоление как первичной, так и приобретенной резистентности к иммунотерапии.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
