Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — это агрессивный нейроэндокринный рак, на который приходится 15% случаев рака легкого. Его особенностями являются быстрый рост, раннее метастазирование и высокая смертность, достигающая 200 000 человек в год. Метастатическая болезнь является основной причиной смертности среди пациентов с МРЛ. Несмотря на временный успех химиотерапии на основе платины, у большинства пациентов развиваются рецидивы с устойчивыми к лечению формами заболевания.

Недавние исследования выявили подгруппы МРЛ: у пациентов различается активность генов, влияющих на течение заболевания. Это поставило под сомнение прежние представления об однородности МРЛ.

Метастатический потенциал связывают с низкой иммуногенностью опухоли, включая низкую экспрессию генов главного комплекса гистосовместимости (МНС). Анализ РНК на уровне отдельных клеток выявил высокую экспрессию STAT3 в некоторых подгруппах МРЛ. Белок STAT3 регулирует пролиферацию, выживание, метаболизм и иммунные реакции.

Ученые из Центра исследований рака в Австралии исследовали роль белка STAT3 в развитии и метастазировании МРЛ. Особое внимание ученые уделили взаимодействию STAT3 с врожденной иммунной системой через путь cGAS-STING и его влиянию на метастатический потенциал опухоли.

Ученые использовали генетически модифицированных мышей с удаленным геном Stat3, а также клеточные линии МРЛ человека. Исследовались:

1. Роль STAT3 в развитии первичных опухолей и метастазов.
2. Иммунозависимость метастатического потенциала опухолей.
3. Влияние STAT3 на экспрессию STING и продукцию интерферонов I типа.

Роль STAT3 в развитии первичного мелкоклеточного рака легкого

У большинства пациентов с опухолями наблюдается гиперэкспрессия или активация STAT3. У пациентов с МРЛ, не получавших ранее лечения, высокая активность STAT3 была связана с лучшей выживаемостью по сравнению с низкой активностью STAT3. Это может означать, что STAT3 подавляет развитие опухоли при МРЛ.

Экспрессия STAT3 была наиболее высокой в подгруппах МРЛ:

• МРЛ-I – воспалительной подгруппе (преимущественно);
• МРЛ-A – нейроэндокринной подгруппе с высокой экспрессией ASCL1;
• МРЛ-N – нейроэндокринной подгруппе с высокой экспрессией NEUROD1.

Удаление Stat3 у мышей уменьшало количество и размер опухолей, повышало выживаемость с 42 до 64 дней, но не меняло характер опухолей: пролиферативная способность развивающихся опухолей оставалась высокой, а гибель опухолевых клеток – низкой. Трансплантация опухолевых клеток не показала влияния STAT3 на рост опухолей. Это указывает на то, что STAT3 играет роль только в начальной стадии опухолевого развития. Однако при трансплантации мышам человеческих опухолевых клеток с удаленным геном Stat3 скорость роста опухолей увеличивалась, что подтверждает возможную роль STAT3 в подавлении МРЛ у людей.

Удаление Stat3 увеличивает метастатический потенциал мелкоклеточного рака легкого

Мыши с удаленным Stat3 демонстрировали значительное увеличение числа метастазов в печени (в среднем 30 очагов), в отличие от контрольных мышей, у которых метастазы не обнаруживались. Анализ циркулирующих опухолевых клеток показал, что внутриопухолевая потеря STAT3 способствует их высвобождению в кровь и увеличивает метастатический потенциал.

Иммунозависимое подавление метастазирования МРЛ

Роль иммунной системы в подавлении метастазирования была подтверждена на мышах с нормальной иммунной системой и иммунодефицитных. Скорость роста опухолей с удаленным Stat3 была повышена у иммунодефицитных мышей. У мышей с нормальной иммунной системой, которым трансплантировали опухолевые клетки с удаленным Stat3, наблюдалось больше вторичных метастазов в печени по сравнению с мышами, у которых были опухоли с активным Stat3. Однако при трансплантации опухолевых клеток иммунодефицитным мышам метастатический потенциал опухолевых клеток со Stat3 и без него был неразличимым: метастазы развивались почти у всех иммунодефицитных мышей. Таким образом, у мышей с нормальной иммунной системой STAT3-зависимые изменения в метастазировании были более выражены, чем у иммунодефицитных.

Удаление Stat3 приводило к снижению количества NK-клеток, активированных CD8+ T-клеток, дендритных клеток, моноцитов и активированных интерстициальных макрофагов. Даже на ранних стадиях прогрессирования заболевания наблюдалось значительное увеличение циркулирующих опухолевых клеток.

Иммунодефицитные мыши лишены T-, B- и NK-клеток, а дефицит STAT3 в МРЛ снижает привлечение CD8+ T-клеток и NK-клеток. У мышей с нормальной иммунной системой истощение NK-клеток увеличивало количество метастазов в печени.

Эти данные показывают, что на подавление метастазирования, зависящее от STAT3, влияет иммунный ответа организма, в частности ответ NK-клеток.

STAT3 необходим для экспрессии STING и продукции интерферонов I типа

STAT3 оказался критически важен для экспрессии STING – ключевого элемента в обнаружении цитозольной ДНК. Утрата Stat3 приводила к нарушению активации пути cGAS-STING, что снижало секрецию интерферонов I типа (ИФН) и инфильтрацию иммунных клеток в опухоль.

IRF – белки, которые необходимы для секреции ИФН после активации врожденных иммунных сенсоров. IRF7 экспрессируется на низком уровне до тех пор, пока не запускается реакция, усиливающая экспрессию IRF7 и приводящая к последующему высвобождению интерферонов. Это делает IRF7 биомаркером наличия ИФН.

В МРЛ при отсутствии Stat3 секреция ИФН нарушена, что приводит к низкому уровню экспрессии IRF7 до тех пор, пока клетки не подвергаются воздействию ИФН. Экспрессия IRF7 в опухолевых клетках без Stat3 снижала количество метастазов в печени. У пациентов с МРЛ высокая экспрессия IRF7 связана с улучшением выживаемости.

Потеря Stat3 приводит к нарушению пути cGAS-STING, что снижает продукцию ИФН I типа и способствует метастатическому распространению. Реэкспрессия STING или IRF7 ограничивала метастазирование, подчеркивая критическую роль ИФН в иммунозависимом подавлении метастатической болезни. Восстановление экспрессии STING или лечение интерферонами I типа уменьшало метастатическое распространение.

Выводы

STAT3 играет двойственную роль при МРЛ: его удаление уменьшает первичное образование опухолей, но увеличивает метастазирование. Это связано с нарушением пути cGAS-STING и снижением выработки интерферонов I типа и иммунного ответа NK-клеток. Восстановление сигнального пути cGAS-STING через экспрессию STING или IRF7, а также терапия интерферонами I типа подавляют метастазирование. Стимуляция врожденного иммунитета может улучшить результаты лечения и сделать опухоли более восприимчивыми к иммунотерапии.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источник

A STAT3–STING–IFN axis controls the metastatic spread of small cell lung cancer

Наш канал в Telegram:

Статьи по схожим темам: