Давно известно, что роды и грудное вскармливание снижают риск развития рака молочной железы (РМЖ) в будущем. Это связано с тем, что во время беременности, лактации и инволюции изменяются пути дифференцировки и роста эпителиальных клеток молочной железы. Считается, что такие изменения уменьшают вероятность того, что клетки со временем приобретут злокачественные свойства.
Роды в большей степени снижает риск гормон-зависимых форм рака, тогда как грудное вскармливание особенно важно для защиты от трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) — наиболее агрессивного подтипа опухоли. Однако механизмы, лежащие в основе этой связи, до конца не изучены. Их понимание может помочь создать новые подходы к профилактике и лечению ТНРМЖ, особенно для женщин из групп высокого риска — например, носительниц наследственных мутаций или пациенток с неблагоприятным прогнозом.
Иммунная система играет ключевую роль в защите от опухолей. Наличие в ткани опухоли CD8+ Т-лимфоцитов, связано с лучшим прогнозом при ТНРМЖ. Эти клетки участвуют в уничтожении опухолевых клеток и повышают эффективность лечения, включая иммунотерапию. Часть CD8+ Т-клеток приобретает свойства клеток памяти (TRM), которые обеспечивают длительный противоопухолевый контроль и уменьшают риск рецидива. Такие клетки обнаруживаются не только в опухолях, но и в здоровой ткани молочной железы, что указывает на их возможную роль в поддержании долгосрочной защиты от рака.
После родов иммунная среда в молочной железе значительно меняется. Во время инволюции — обратного развития молочной железы после окончания лактации — происходит апоптоз клеток и активное обновление тканей. Эти процессы сопровождаются изменением состава иммунных клеток: увеличивается количество некоторых подтипов Т-клеток, таких как NKT-клетки, участвующих в иммунном контроле. Кроме того, у женщин после родов наблюдается повышение уровня циркулирующих Т-клеток, которое сохраняется в течение нескольких месяцев и, как считается, способствует аутоиммунным реакциям.
Все эти данные показывают, что беременность и лактация запускают долговременные изменения в иммунной среде молочной железы. Ученые из Онкологического центра Питера МакКаллума (Австралия) предположили, что роды и постлактационная инволюция создают благоприятную микросреду молочной железы, которая способствует привлечению и длительному сохранению CD8+ Т-клеток, усиливая иммунный надзор и снижая риск развития РМЖ в будущем.
Связь родов с количеством Т-клеток в нормальной молочной железе человека
Чтобы выяснить, как роды влияют на иммунную среду молочной железы, ученые сравнили CD8+ Т-клетки у здоровых рожавших и нерожавших женщин.
Анализ клеток из нормальной ткани молочной железы 170 взрослых женщин со средним риском РМЖ показал: у рожавших значительно выше доля CD3+, CD8+ и TRM-подобных CD8+ Т-клеток, тогда как другие иммунные субпопуляции существенно не различались.
Результаты подтвердились на образцах от женщин с высоким риском РМЖ: у рожавших было больше CD45+, CD3+ и CD8+ клеток, в частности, экспрессирующих маркеры тканевой резидентности CD69 и CD103 (TRM-подобные клетки). Эти клетки локализовались в интраэпителиальных и перидуктальных областях. CD69+ CD103+ CD8+ TRM-подобные клетки стабильно сохранялись в течение более 30 лет после родов, что указывает на долговременный иммунный эффект беременности.
РНК-анализ TRM-подобных CD8+ клеток из ткани молочной железы рожавших женщин без рака, кормивших грудью в течение 26 месяцев, выявил 347 генов с измененной экспрессией по сравнению с циркулирующими CD8+ Т-клетками, включая ITGAE, ITGA1 и CXCR6 — маркеры, формирующие сигнатуру TRM, ассоциированную с материнством.
Таким образом, беременность и лактация способствуют накоплению и длительному сохранению TRM-подобных CD8+ Т-клеток, формируя стойкий иммунный микроландшафт молочной железы.
Лактация и инволюция увеличивают количество CD8+ Т-клеток в молочной железе у здоровых мышей
Ученые исследовали жировую ткань молочной железы мышей после беременности, лактации и инволюции. Сравнивались три группы: девственные мыши, мыши после полного цикла лактации и мыши с ранним отлучением детенышей.
У мышей после полного цикла лактации наблюдалось значительное увеличение CD8+ Т-клеток, включая TRM-подобные субпопуляции (CD69+ CD103+). Эффект не зависел от штамма мышей. У мышей с ранним отлучением детенышей — при ранней инволюции — такого увеличения не отмечалось.
Обогащенные у рожавших мышей CD8+ T-клетки экспрессировали маркеры тканевой резидентности (CD69, CD103, CD49a) и белки гранзим A, NK1.1, CXCR3. Повышенная экспрессия факторов Tgfβ2, Tnf и Cxcl16 указывала на активное формирование пула TRM-клеток. Флуоресцентная микроскопия подтвердила накопление CD8+ TRM-подобных клеток вблизи эпителия молочной железы после полного цикла лактации.
Таким образом, полный цикл лактации и инволюции молочной железы мышей способствует формированию устойчивого пула CD8+ TRM-клеток, аналогично наблюдаемому в ткани нормальной молочной железы человека.
Лактация и инволюция сдерживают рост опухолей молочной железы у мышей
В доклинических моделях ранняя инволюция молочной железы сопровождается ускоренным ростом опухолей из-за притока миелоидных клеток. Чтобы оценить влияние разных стадий инволюции, ученые сравнили рост ТНРМЖ у мышей после полного цикла лактации, при ранней инволюции и у девственных мышей (контрольная группа).
У мышей при ранней инволюции рост опухоли не отличался от контрольной группы, тогда как у мышей после полного цикла лактации он был значительно замедлен.
По сравнению с контрольной группой и группой мышей с ранней инволюцией, опухоли у мышей после полного цикла лактации содержали больше CD8+ Т-клеток, включая TRM-подобные и антиген-специфические субпопуляции, а также больше CD4+ Th1- и дендритных клеток. Напротив, уровни B-, NK- и γδ-T-клеток не менялись.
CD8+ Т-клетки обеспечивают защиту от опухолей после родов
У мышей без Т-, B- и NK-клеток различий в росте опухоли между рожавшими и девственными животными не наблюдалось, что подтвердило зависимость защитного эффекта от Т-клеток.
Перенос наивных CD8+ OT-I клеток (специфичных для антигена OVA) перед спариванием восстанавливал защиту: у мышей с полным циклом лактации рост опухолей замедлялся. Активированные клетки OT-I, перенесенные до спаривания, активно накапливались в ткани молочной железы и опухолях. У девственных мышей и мышей с ранней инволюцией этого не происходило. Перенос неспецифичных Т-клеток не оказал влияния на рост опухоли.
Удаление CD8α+ или CD8β+ Т-клеток значительно снижало противоопухолевую защиту, тогда как истощение CD4+ Т-клеток, напротив, усиливало контроль над опухолью. Блокада миграции CD8+ Т-клеток препаратом FTY720 также отменяло защитный эффект, что сопровождалось снижением количества опухолеспецифических CD8+ Т-клеток.
Таким образом, противоопухолевая защита, которой способствовали роды, обеспечивается CD8αβ+ Т-клетками. После лактации и инволюции воздействие опухолевой провокации стимулирует как повышение уровня Т-клеток, резидентных в молочной железе, так и рекрутирование циркулирующих опухолеспецифических эффекторных клеток, усиливая иммунный надзор и уничтожение опухоли.
Грудное вскармливание усиливает противоопухолевый иммунитет при ТНРМЖ у людей
Установив, что замедление роста опухоли после лактации и инволюции у мышей зависит от количества CD8+ Т-клеток, ученые задались вопросом, существует ли аналогичная связь с ТНРМЖ у людей, где, как известно, высокая инфильтрация Т-клеток связана с улучшением прогноза.
Ученые исследовали данные 934 малазийских пациенток с ранним раком молочной железы. По сравнению с нерожавшими, рожавшие и кормившие грудью женщины имели более высокий уровень опухолевого иммунного инфильтрата при базальноподобном раке молочной железы (ТНРМЖ). У рожавших и кормивших грудью также наблюдалось значительное обогащение сигнатуры, ассоциированной с материнством, и повышенная плотность CD8+ Т-клеток в базальноподобных опухолях по сравнению с другими подтипами рака молочной железы.
В независимой австралийской когорте 270 женщин с предрасполагающими к РМЖ мутациями, у которых был диагностирован гормон-рецептор-негативный ранний рак молочной железы после как минимум одной доношенной беременности, грудное вскармливание было связано с более длительной выживаемостью после постановки диагноза и с увеличением числа инфильтрирующих опухоль лимфоцитов. Таким образом, грудное вскармливание, помимо родов, может способствовать дополнительной иммунологической защите.
Вывод
Молочная железа претерпевает значительные структурные и иммунные изменения во время беременности и лактации. В молочной железе рожавших женщин выявлено больше CD8+ Т-клеток, особенно TRM-подобных, чем у нерожавших, что указывает на формирование устойчивого противоопухолевого иммунного профиля.
В экспериментах на мышах завершение цикла беременности и лактации приводило к накоплению CD8+ TRM-клеток вблизи эпителия молочной железы и замедлению роста опухоли. Удаление CD8+ Т-клеток или блокада миграции лимфоцитов устраняли этот эффект, подтверждая ключевую защитную роль как резидентных, так и циркулирующих Т-клеток.
Среди женщин с ТНРМЖ рожавшие и кормившие грудью пациентки демонстрировали более выраженную инфильтрацию опухоли CD8+ Т-клетками и лучшую выживаемость. Ремоделирование молочной железы, связанное с лактацией, обеспечивает стойкую защиту от ТНРМЖ, которая обеспечивается CD8+ Т-клетками.
Источник
Parity and lactation induce T cell mediated breast cancer protection
