PD-L1 – молекула, подавляющая иммунный ответ. Взаимодействуя с рецептором PD-1 на поверхности иммунных клеток различных тканей, PD-L1 подавляет активность Т-клеток и естественных киллеров (NK-клеток). Опухоли используют этот механизм для уклонения от иммунного ответа. Также этот механизм используется для лечения рака с помощью антител, блокирующих взаимодействие PD-1/PD-L1.
Недавние исследования показали, что PD-L1 важен не только для взаимодействия с рецептором PD-1, но и для регуляции многих клеточных процессов в раковых и иммунных клетках, среди которых:
- путь TGF-β и эпителиально-мезенхимальный переход;
- передача сигналов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR);
- активация MAPK;
- апоптоз;
- повреждение ДНК;
- пролиферация и метастазирование;
- клеточный метаболизм.
Кроме того, PD-L1 регулирует ответ интерферонов I типа (ИФН-I). ИФН I типа стимулируют противовирусный ответ и играют важную роль в иммунитете и гибели клеток. Однако как именно PD-L1 регулирует ответ ИФН I типа и как влияет на способность клеток бороться с вирусами – до сих пор не было изучено. Это особенно важно, поскольку сейчас активно исследуется сочетание онколитических вирусов с блокадой PD-L1 для лечения рака.
Онколитические вирусы (ОВ) – вирусы с естественным или искусственным тропизмом для раковых клеток, в которых нарушена передача сигналов ИФН I типа. Доклинические и клинические исследования часто сочетают ОВ с блокадой PD-1/PD-L1 и даже конструируют ОВ для снижения экспрессии PD-L1 в микроокружении опухоли.
Канадские ученые из Научно-исследовательского института при больнице Оттавы, специализирующиеся на лечении рака, обнаружили, что, подавляя ответ ИФН I типа, PD-L1 усиливает инфекцию онколитическими вирусами. PD-L1 приводит к метаболическому сдвигу, в результате которого повышается скорость поглощения глюкозы и гликолиза, что увеличивает производство лактата. Лактат, в свою очередь, подавляет ответ ИФН I типа. В результате раковые клетки с активным PD-L1 становятся более восприимчивыми к онколитическим вирусам.
Активация PD-L1 требует взаимодействия с другими молекулами – такими как CD80 и терапевтические антитела, включая атезолизумаб. Хотя атезолизумаб – антитело к PD-L1, при связывании с PD-L1 он усиливает сигнальную активность PD-L1 внутри клетки. Эксперименты подтвердили, что усиление ОВ-инфекции и подавление ответа ИФН наблюдается только в клетках, экспрессирующих PD-L1, но не в клетках с его дефицитом. Взаимодействие PD-L1 с атезолизумабом приводит к тем же метаболическим изменениям и подавлению ответа ИФН, что и сам PD-L1, и повышая чувствительность раковых клеток к вирусной терапии.
Это открытие проливает новый свет на сочетание онколитических вирусов с блокаторами PD-1/PD-L1. Онколитические вирусы повышают уровень PD-L1 в опухолях, что может ограничивать противоопухолевый иммунный ответ. Поэтому блокада PD-L1 может усилить эффект ОВ-терапии, сочетая прямое разрушение опухоли с активацией иммунной системы. Действительно, несколько исследований показали, что онколитические вирусы в комбинации с анти-PD-1/PD-L1 усиливают инфильтрацию опухоли иммунными клетками и повышают их активность.
Эти наблюдения подтверждаются данными in vitro, in vivo, а также результатами экспериментов с тканями онкологических пациентов: опухоли с высокой экспрессией PD-L1 оказывались более восприимчивыми к инфекции онколитическими вирусами. Это делает PD-L1 потенциальным биомаркером, который поможет предсказать эффективность ОВ-терапии. Открытие канадских ученых создает основу для комбинированных стратегий лечения рака, которые используют сигнальные функции PD-L1 для повышения эффективности онколитической виротерапии.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
PD-L1 promotes oncolytic virus infection via a metabolic shift that inhibits the type I IFN pathway
