Ингибиторы иммунных контрольных точек стали революцией в лечении рака. Однако многие онкологические пациенты по-прежнему не отвечают на лечение или сталкиваются с рецидивом. Ученые ищут новые способы усилить иммунный ответ на опухоль, и один из них – ингибирование фермента METTL3.
METTL3 – фермент, который ставит химическую метку на молекуле матричной РНК (мРНК), добавляя к ней метильную группу в определенном месте – на молекуле аденозина. Эта метка называется m6A и регулирует стабильность мРНК, ее сборку и использование для синтеза белка. METTL3 необходим для выживания клеток. m6A играет ключевую роль в нормальном и опухолевом кроветворении, а также в работе иммунной системы.
Ингибирование METTL3 запускает противоопухолевый ответ
Ученые из Онкологического центра Питера МакКаллума (Австралия) и Кембриджского университета (Великобритания) разработали ингибитор METTL3 второго поколения – препарат STM3006.
Ингибирование METTL3 приводит к образованию двухцепочечной РНК (дцРНК) – сигнала, который клетки воспринимают как признак вирусной атаки. В ответ активируется продукция интерферонов – цитокинов, усиливающих иммунный ответ. При этом повышается активность генов, связанных с системой презентации антигенов (компонентов MHC-I), повышается экспрессия молекулы PD-L1, а опухолевые клетки становятся более заметными для Т-лимфоцитов. Это усиливает иммунный надзор и увеличивает шансы на распознавание и уничтожение опухоли.
STM3006 не менял активность генов напрямую. Вместо этого он стабилизировал образующиеся молекулы дцРНК – именно это и оказалось ключевым фактором в иммунной активации. Обнаружение дцРНК и последующая активация сигнального пути интерферона являются критическими компонентами, лежащими в основе Т-клеточного уничтожения раковых клеток.
Клиническое применение ингибитора METTL3
Хотя препарат STM3006 невозможно использовать для лечения пациентов из-за быстрого метаболизма, STM3006 позволил изучить механизмы действия и подтвердить, что основной эффект ингибирования METTL3 заключается во внутренней активации интерферона, а не в прямой стимуляции Т-клеток.
Это открытие имеет практическое продолжение. Препарат STC-15 – ингибитор METTL3, обладающий улучшенной стабильностью и пригодный для приема внутрь – сейчас проходит клинические испытания I фазы у пациентов с солидными опухолями (NCT05584111). Даже короткий курс лечения может быть достаточным, чтобы запустить устойчивую иммунную реакцию и обеспечить долгосрочный контроль над раком.
Ингибитор METTL3 усиливает эффективность иммунотерапии
Ингибирование METTL3 может значительно усилить эффективность лечения блокаторами PD-1. Ингибирование METTL3 само по себе усиливает противоопухолевый иммунный ответ, а активация внутреннего ответа интерферона дополнительно повышает уровень молекулы иммунных контрольных точек. Благодаря этому сочетание ингибитора METTL3 с анти-PD-1 иммунотерапией действует синергетически, усиливая контроль над раком.
В доклинических моделях как солидных опухолей, так и гематологических злокачественных новообразований комбинация ингибитора METTL3 и анти-PD-1-терапии улучшала выживаемость по сравнению с использованием любого из препаратов по отдельности.
Вывод
Ингибирование METTL3 усиливает иммунный ответ на опухоль и повышает эффективность иммунотерапии рака. Комбинация ингибитора METTL3 и анти-PD-1 улучшает выживаемость как при солидных, так и при гематологических злокачественных новообразованиях.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
