Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — агрессивное злокачественное заболевание, характеризующееся ранними метастазами и плохим прогнозом. Примерно у 70% пациентов на момент постановки диагноза наблюдаются метастазы, а средняя продолжительность жизни составляет менее года. Стандарт лечения МРЛ – блокада иммунных контрольных точек (ICB) в сочетании с химиотерапией. Эффективность стандартного лечения остается ограниченной.
По сравнению с немелкоклеточным раком легкого, МРЛ отличается слабой активностью иммунной системы: в опухолях меньше Т-клеток, а презентация антигена снижена. Важнейший, но не единственный механизм устойчивости МРЛ к ICB – подавление главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC-I).
Ученые из Медицинской школы Икана в Маунт-Синай (США) предложили использовать лурбинектедин в дополнение к лечению МРЛ атезолизумабом. Атезолизумаб – блокатор иммунных контрольных точек, моноклональное антитело к PD-L1 (лиганд рецептора программируемой клеточной гибели 1). Блокируя PD-L1, атезолизумаб восстанавливает способность Т-клеток распознавать и атаковать раковые клетки, усиливая ответ иммунной системы против опухолей. Лурбинектедин – ингибитор РНК-полимеразы II – одобрен в качестве препарата второй линии для лечения пациентов с МРЛ.
Эффект комбинированной терапии ученые продемонстрировали на мышах с МРЛ. Для сравнения ученые использовали четыре группы мышей, прошедших разное лечение: только анти-PD-L1, только лурбинектедином, комбинацией этих препаратов и контрольную группу.
Лурбинектедин усиливает противоопухолевый эффект антител к PD-L1
Лечение только лурбинектедином снижало объем опухоли на 67-72%. Комбинированное лечение уменьшало объем опухоли более чем на 90%, а у некоторых мышей опухоли полностью исчезали. Как лурбинектедин, так и комбинированная терапия была безопасной: побочных эффектов, таких как потеря веса или токсичность для печени и почек, не наблюдалось.
Иммуномодуляция под воздействием лурбинектедина
Лечение лурбинектедином в качестве монопрепарата или в сочетании с блокадой PD-L1 привело к значительному увеличению общего количества CD3 Т-клеток и цитотоксических CD8 Т-клеток. Оба варианта лечения значительно увеличивали количество клеток CD69. CD69 – это маркер, который указывает на раннюю активацию клеток иммунной системы, включая цитотоксические Т-лимфоциты и естественные киллеры (NK-клетки).
CD8 Т-клетки необходимы для противоопухолевого иммунного ответа на комбинированное или монолечение МРЛ. Лечение лурбинектедином усиливает способность CD8 Т-клеток уничтожать опухоли МРЛ, повышая уровень экспрессии MHC-I.
Провоспалительные макрофаги M1 играют противоопухолевую роль, в то время как противовоспалительные макрофаги M2 играют иммуносупрессивную роль при раке легкого. Лечение лурбинектедином с блокадой PD-L1 или без нее значительно увеличивало процент макрофагов M1 и снижало процент макрофагов M2.
Оба варианта лечения значительно увеличивали количество Т-клеток, вырабатывающих интерферон гамма (ИФН-γ), и снижали истощение Т-клеток.
Активация пути cGAS-STING и ответа интерферонов
Повреждение ДНК и образование аномальной цитозольной ДНК – например, микроядер – может активировать путь cGAS-STING, что приводит к активации врожденного иммунного ответа, включая синтез интерферонов I типа и провоспалительных цитокинов.
Лечение лурбинектедином вызывает образование микроядер, приводя к активации пути cGAS-STING и повышению уровня интерферонов I и II типов (ИФН-α, ИФН-β и ИФН-γ) и провоспалительных хемокинов CCL5.
Презентация антигена
Предыдущие исследования показали, что провоспалительные ИФН I и II типов могут активировать гены HLA основного комплекса гистосовместимости, связанные с презентацией антигена. Лечение лурбинектедином способствовало активации пути cGAS-STING и значительно увеличивало экспрессию молекул MHC-I на поверхности опухолевых клеток, что делало опухоли более восприимчивыми к иммунотерапии.
Выводы и клиническая значимость
Лурбинектедин активирует ключевые механизмы иммунного ответа, усиливая эффект антител к PD-L1. Действие лурбинектедина связано с активацией пути cGAS-STING, улучшением презентации антигена и увеличением количества цитотоксических Т-клеток. Лечение лурбинектедином в сочетании с блокадой PD-L1 уменьшает объем опухоли более чем на 90%, усиливая эффект лечения только антителами к PD-L1. Добавление лурбинектедина к стандартной терапии может значительно улучшить прогноз пациентов с МРЛ.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
