Большинство опухолевых клеток нуждается в высоком уровне глюкозы в крови. Это является важным фактором, лежащим в основе развития и прогрессирования многих видов рака. Поэтому диабет и ожирение, вызванные чрезмерным потреблением калорий, увеличивают риск развития злокачественных опухолей.

С другой стороны, ограничение потребляемых калорий оказывает противоопухолевое действие. Например, в 2010 году международный коллектив ученых опубликовал обзор исследований, посвященных выявлению взаимосвязи между диетой и развитием рака. Главный вывод ученых: снижение количества потребляемых калорий без потери питательной ценности способствует профилактике рака.

Кето-диета – одна из возможностей снизить потребление глюкозы, сохранив при этом естественный уровень потребления калорий. Ряд исследований показал, что кето-диета не только подавляет рост опухоли, но и снижает воспаление в ее микроокружении. Например, ученые из США в 2016 году в лабораторном исследовании продемонстрировали, что диета с высоким содержанием жиров и белков стимулирует иммунитет и увеличивает среднюю выживаемость у мышей с глиобластомой головного мозга.

Иммунная система организма играет центральную роль в уничтожении злокачественных опухолей. Однако раковые клетки скрываются от противоопухолевого иммунитета, синтезируя много белка PD-L1, который снижает активность иммунной системы для предотвращения аутоиммунных реакций. Современная иммунотерапия антителами направлена на подавление функций этого белка. Тем не менее, по данным клинических исследований, эффективность такой терапии на сегодняшний день редко превышает 40% в зависимости от типа рака. Поэтому существенные усилия ученых направлены на повышение эффективности этого вида иммунотерапии.

Ученые из США и Тайваня предположили, что кето-диета при иммунотерапии может повысить эффективность лечения. Результаты своего исследования они опубликовали в 2022 году.

Дизайн исследования

Авторы исследования изучили влияние кето-диеты на онкогенез с трех сторон: на мышах, на клетках, на генетическом уровне.

Мыши

В экспериментах использовались как здоровые мыши, так и те, которым имплантировали опухоли. Мышей распределяли по разным группам кормления: обычная диета либо кето-диета. Мышей с онкологией лечили также разными способами: иммунотерапия, кето-диета, комбинированный вариант кето-диеты и иммунотерапии, контрольная группа.

По ходу экспериментов у мышей измеряли скорость роста опухоли, выживаемость, биохимические показатели.

Клетки

Ученые использовали два вида опухолевых клеток: человека и мыши. Клетки были взяты из опухолей разных видов: меланомы, колоректального рака и рака молочной железы.

Сначала клеткам создавали условия энергетического голодания. Например, убирали глюкозу из питательной среды, добавляли кетоновые тела, вносили вещество, которое усиливает синтез белка – маркера дефицита энергии. Ученых интересовало, как меняется жизнедеятельность опухолевых клеток при энергетическом стрессе.

Гены

Чтобы понять механизмы воздействия кето-диеты на раковые клетки, ученые исследовали активность генов в опухолевых клетках.

Результаты исследования

Ученые выяснили, что кето-диета не просто лишает опухоль привычной энергии из глюкозы, а активирует в раковых клетках противоопухолевые иммунные пути. Причем активация противоракового иммунитета начинается с того, что опухолевая клетка начинает вырабатывать больше молекул интерферона I типа (ИФН-1).

Кето-диета уменьшает массу опухоли у мышей с раком толстой кишки

Сначала ученые оценили влияние кето-диеты на мышей, которым имплантировали клетки рака толстой кишки. Одну группу мышей кормили стандартной диетой, а вторую – кето-диетой. Калорийность обеих диет была соизмерима. Эксперимент длился 10 дней.

У мышей, получавших кето-диету, был ниже уровень белка PD-L1, который скрывает опухоль от иммунной системы. Кроме того, более низкие уровни белка PD-L1 соответствовали более низкой массе опухоли. Однако, несмотря на то, что кето-диета замедляла рост опухоли, ни одна мышь не выжила.

Ученые также отметили, что у мышей, получавших кето-диету, был ниже уровень глюкозы в крови по сравнению с мышами на стандартной диете. Рисунок ниже показывает эти результаты на графиках, где SD – это мыши, получавшие стандартную диету, а KD – кето-диету:

  • Калорийность обоих рационов была практически идентична (график R).
  • Уровень глюкозы в крови был ниже у мышей, получавших кето-диету (график S).
  • Более низкие уровни белка PD-L1 соответствовали меньшей массе опухоли (график T).
  • Уровень белка PD-L1 в иммунных клетках был меньше в группе, получавшей кето-диету (графики W, X).

Источник изображения: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/instance/8178223/bin/NIHMS1690825-supplement-1.pdf

Затем ученые наблюдали, как глюкозное голодание влияет на онкогенез человеческих и мышиных раковых клеток. В первую очередь ученых интересовал уровень белка PD-L1, поскольку он играет ключевую роль в ускользании опухоли от иммунитета. Глюкозное голодание сильно снижает уровень белка PD-L1, а избыток глюкозы – гипергликемия – наоборот увеличивает его количество.

Кето-диета усиливает эффективность иммунотерапии рака, стимулируя синтез интерферона в опухолевых клетках

В следующей группе экспериментов ученые оценили эффективность комбинированного лечения – кето-диеты совместно с иммунотерапией. Особый интерес ученых был направлен на изменение уровня интерферона у мышей, поскольку эффективность иммунотерапии рака регулируется сигнальными путями интерферона I типа.

Ученые снова использовали мышей, которым имплантировали клетки рака толстой кишки. Одна группа мышей получала только иммунотерапевтическое лечение, а вторая группа – еще и кето-диету. В результате выживаемость в первой группе составила 42%, а во второй – 67%.

Анализируя метаболизм опухолевых клеток, ученые обнаружили, что раковые клетки под воздействием кето-диеты значительно увеличивают синтез интерферона I типа. Также возрастает активность генов, стимулируемых ИФН. В результате к опухоли привлекалось большее количество иммунных клеток – Т-лимфоцитов, которые лучше распознавали опухолевые клетки.

Наглядно эти результаты представлены на графике, где:

  • по вертикальной оси – выживаемость мышей;
  • по горизонтальной оси – день эксперимента;
  • черный график – контрольная группа;
  • синий график – мыши, которых лечили только кето-диетой;
  • зеленый график – мыши, которых лечили только иммунотерапией;
  • красный график – мыши, получавшие комбинированное лечение иммунотерапией и кето-диетой.

Источник изображения: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8178223/figure/F2/

Медикаментозный аналог кето-диеты дополнительно стимулирует синтез интерферона и повышает выживаемость

В заключительных экспериментах ученые исследовали, каким образом кето-диета стимулирует синтез ИФН-1 в раковых клетках. Ученых интересовала противораковая эффективность препаратов, которые, действуя аналогично кето-диете, повысят результативность иммунотерапии рака.

Из более ранних исследований было известно, что, когда клетки организма испытывают глюкозное голодание, они начинают вырабатывать белок AMPK. Этот белок регулирует энергетический баланс на уровне всего тела. Например, он активирует гены, действующие на мозг, и побуждающие питаться.

Сначала ученые подтвердили результаты предыдущих исследований о том, что кето-диета усиливает выработку в клетках белка AMPK.  Клетки мышей, получавших кето-диету, действительно начали испытывать глюкозное голодание.

Затем ученые предположили, что, поскольку кето-диета стимулирует синтез обоих важных белков: AMPK и интерферона I типа, то возможно именно AMPK активирует выработку ИФН-1. Для проверки этой гипотезы ученые проанализировали геном опухолевой клетки. Оказалось, что значительное количество генов является одновременно ассоциированными и с интерфероном, и с AMPK. Дополнительное подтверждение своей гипотезы ученые получили сначала в результате ПЦР-анализа экспрессии генов, ассоциированных с ИФН-1, а потом и на раковых клетках, которые лечили метформином для ввода их в состояние глюкозного голодания. Выяснилось, что эти клетки активно вырабатывали ИФН-1 под воздействием метформина, и в них были активированы интерферон-стимулированные гены. Ученые дополнительно отметили, что метформин стимулирует выработку AMPK.

В финальном эксперименте ученые снова вернулись к мышам, у которых глюкозное голодание вызывали уже не кето-диетой, а веществом, аналогичным метформину. В эксперименте участвовало 3 группы мышей, которым имплантировали опухоли. Первую группу мышей лечили только глюкозным голоданием. Выжило 13% мышей. Для сравнения – лечение только кето-диетой замедляло рост опухоли, однако ни одна мышь не выжила, о чем было рассказано выше. Вторую группу мышей лечили только иммунотерапией. Выжило 40 % мышей. Третья группа мышей получала комбинированное лечение: иммунотерапию, совмещенную с глюкозным голоданием. Выжило 73% мышей.

Наглядно этот результат представлен на графиках ниже, где:

  • по вертикальной оси – выживаемость;
  • по горизонтально оси – день эксперимента;
  • черный график – контрольная группа;
  • синий график – мыши, которых лечили только глюкозным голоданием с использованием аналога метформина;
  • зеленый график – мыши, которых лечили только иммунотерапией;
  • красный график – мыши, получавшие комбинированное лечение иммунотерапией и глюкозным голоданием.

Источник изображения: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8178223/figure/F7/

Выводы

Кето-диета значительно повышает выживаемость при лечении рака с помощью иммунотерапии. Глюкозное голодание, вызванное кето-диетой, усиливает противораковые иммунные механизмы. Выживаемость возрастает еще сильнее, если заменить кето-диету на препараты, вызывающие глюкозное голодание.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источники

Наш канал в Telegram:

Статьи по схожим темам: