Макрофаги — клетки врожденного иммунитета, которые поддерживают гомеостаз тканей и удаляют патогены. Через рецепторы распознавания образов (PRR) они распознают молекулярные паттерны, связанные с инфекциями и повреждениями, и в ответ запускают программы активации. Эти программы меняют активность генов и метаболизм макрофагов, что позволяет им вырабатывать цитокины и активные формы кислорода, мигрировать и уничтожать патогенные микроорганизмы.
Различия в метаболической перестройке макрофагов при активации Toll-подобных рецепторов и сенсоров STING и MAVS
Характер метаболических изменений зависит от типа стимула. При активации Toll-подобных рецепторов макрофаги обычно подавляют митохондриальное дыхание и переходят на гликолиз. Однако метаболическая реакция на распознавание цитозольных нуклеиновых кислот оставалась малоизученной.
Цитозольные нуклеиновые кислоты активируют сенсоры STING и MAVS, которые стимулируют синтез интерферонов I типа — ИФН-α и ИФН-β. Интерфероны I типа (ИФН-I) действуют через рецептор IFNAR и активируют гены, стимулируемые интерфероном (ISG). Среди них — ISG15. Продукт этого гена — белок, сходный с убиквитином, который участвует в противовирусной защите и регуляции клеточного метаболизма. Своевременная активация ответа ИФН и ISG крайне важна для удаления патогена и устранения воспаления.
Сравнение разных стимулов показало: активация STING и MAVS не блокирует митохондриальное дыхание и не вызывает переход к гликолизу у макрофагов. Это значит, что макрофаги используют иную метаболическую стратегию, чтобы обеспечить анаболические потребности после иммунной активации.
Двойная роль интерферонов I типа: запуск иммунного ответа и участие в разрешении воспаления
Ключевым звеном метаболической перестройки оказалась сигнализация IFNAR. Она необходима и достаточна для изменений метаболизма у макрофагов после распознавания нуклеиновых кислот.
Активация IFNAR усиливает синтез ISG15. Этот белок присоединяется к ряду митохондриальных мишеней, включая комплекс V дыхательной цепи, который синтезирует АТФ. Под действием ИФН-I активность комплекса V возрастает, увеличивается продукция АТФ — и этот эффект зависит от ISG15. Одновременно снижается митохондриальный мембранный потенциал (MMP), что способствует эффероцитозу — удалению погибших клеток.
Снижение мембранного потенциала активирует митохондриальную протеазу OMA1. Это запускает деление митохондрий и ограничивает дальнейшую активацию ISG.
Таким образом, интерфероны I типа играют двойную роль: они запускают иммунный ответ и участвуют в его завершении. Интерфероны I типа способствуют разрешению воспаления — ограничивают самоподдерживающуюся сигнализацию ИФН-I и способствуют очистке клеточного мусора.
Вывод
Повышенная продукция ИФН-I эффективна при вирусных инфекциях, но ее необходимо строго контролировать. Избыточный сигнал ИФН приводит к интерферонопатиям — системным воспалительным нарушениям.
Активация IFNAR усиливает синтез ISG15, который модифицирует митохондриальные белки, повышает продукцию АТФ и снижает митохондриальный мембранный потенциал. Это усиливает эффероцитоз. Одновременно снижение MMP активирует OMA1 и деление митохондрий, что снижает активацию ISG — формируется механизм отрицательной обратной связи, который способствует разрешению воспаления.
Понимание этих метаболических адаптаций может уточнить многофункциональные роли ИФН-I в контексте онкологии, где терапевтическое применение интерферонов пока остается ограниченно эффективным.
