Интерфероны (ИФН) играют ключевую роль в защите организма от вирусов и рака. Они помогают распознавать и уничтожать вирусные частицы и раковые клетки, активируя иммунные реакции.

Существуют три типа интерферонов: I, II и III:

  • ИФН-I (например, ИФН-α и ИФН-β) запускают противовирусную защиту организма и повышают активность генов, стимулирующих иммунный ответ на инфекции.
  • ИФН-II (ИФН-γ) секретируется клетками-киллерами, T-хелперами 1 и цитотоксическими эффекторными клетками. ИФН-II активирует рецепторы на различных клетках, кроме эритроцитов.
  • ИФН-III (ИФН-λ) воздействуют на эпителиальные и иммунные клетки, схожи по функции с ИФН-I.

Факты об интерферонах:

  • Интерфероны помогают ограничить размножение вирусов, активируя естественные клетки-киллеры (NK), которые уничтожают зараженные клетки.
  • ИФН стимулируют созревание антигенпрезентующих клеток, поддерживают выживание вирус-специфических Т-клеток CD4 и CD8, а также усиливают активацию В-клеток и инициируют клеточную гибель.
  • Клетки начинают производить ИФН-I, когда рецепторы распознавания образов (PRR) обнаруживают молекулы, связанные с патогенами (PAMP) или повреждением (DAMP).
  • На выработку ИФН-I также влияют цитокины CSF1, RANK и эстрогены.
  • Для изменения липидных метаболических путей и продукции ИФН-I необходима мишень рапамицина (mTOR) – детектор питательных веществ.
  • От продукции ИФН зависят биосинтез и клеточный метаболизм.
  • Микробиота играет важную роль в поддержании стабильного и эффективного функционирования иммунной системы. Микробиота поддерживает нормальный уровень интерферонов в организме. Этот уровень регулирует врожденный иммунный ответ и поддерживает гомеостаз.

Раковые клетки

Некоторые стимулированные интерфероном гены (ISG) помогают раковым клеткам стать устойчивыми к повреждению ДНК, вызванному химиотерапией или радиацией. Это связано с тем, что интерфероны I типа, которые вырабатываются в ответ на вирусы, также играют роль в защите раковых клеток от повреждений. В низких концентрациях ИФН-I способствуют устойчивости раковых клеток к лечению, но в высоких концентрациях они становятся токсичными для этих клеток.

При некоторых типах опухолей ИФН-I может подавлять эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) – процесс, в котором эпителиальные клетки, обычно неподвижные и соединенные друг с другом, превращаются в мезенхимальные клетки, обладающие подвижностью и способностью проникать через ткани. ЭМП увеличивает способность раковых клеток перемещаться в другие части тела и играет важную роль в метастазировании раковых клеток.

Цитокин онкостатин М может оказывать противоположное интерферону действие, способствуя метастазированию.

Интерфероны I типа стимулируют созревание дендритных клеток и активируют NK-, Т- и В-клетки для усиления иммунного ответа против рака. ИФН-I помогают Т-клеткам уничтожать опухолевые клетки, снижая иммуносупрессию в микроокружении опухоли. ИФН-I подавляют иммуносупрессивные клетки, которые поддерживают рост опухоли, и стимулируют провоспалительные макрофаги, которые способствуют уничтожению раковых клеток.

Белки Schlafen (SLFN) и фермент ULK1 играют важную роль в противораковом иммунном ответе.  Отсутствие ULK1 снижает экспрессию ИФН-γ-зависимых генов, участвующих в регуляции воспаления. Белки SLFN участвуют в росте и дифференцировке клеток, иммунных реакциях и противовирусной активности. Некоторые SLFN связаны с патологическими состояниями:

  • SLFN5 связан с риском развития рака желудка;
  • изменения SLFN14 связаны с тяжелой тромбоцитопенией и аномальной выработкой тромбоцитов, приводящим к чрезмерному кровотечению;
  • повышенные уровни SLFN11 связаны с раком молочной железы и легкого;
  • SLFN5 может подавлять противораковый иммунный ответ.

Белки SLFN могут стимулировать ответы ИФН с противоопухолевым и противовирусным эффектом, однако они также могут задерживать противоопухолевый и противовирусный ответ.

Дендритные клетки (ДК) и путь cGAS-STING

ИФН-I стимулируют созревание и активность ДК, которые перемещают антигены в лимфоузлы для активации Т-клеток. ДК вызывают иммунный ответ против опухолей, представляя опухоль-ассоциированные антигены CD8 Т-клеткам.

Важным компонентом иммунной системы является путь cGAS-STING, который активирует иммунные реакции на опухоли. Опухолевые клетки могут выпускать свою ДНК в цитоплазму, где она распознается рецептором cGAS. Этот рецептор активирует молекулу cGAMP, которая связывается с белком STING в клетке. STING перемещается к ядру клетки и запускает каскад реакций, активируя такие белки как TBK1 и IRF3. Эти белки перемещаются в ядро, где активируют гены, ответственные за производство ИФН-I, важного для иммунного ответа на опухоли.

ИФН-I стимулируют миграцию эффекторных Т-клеток в опухоль и усиливают антигенпрезентацию. Однако в некоторых случаях ИФН-I могут вызывать иммуносупрессивные эффекты в микроокружении опухоли, что способствует защите опухоли от иммунного ответа.

Естественные клетки-киллеры

NK-клетки (естественные киллеры) – это клетки иммунной системы, которые борются с опухолями и вирусами. Они развиваются из лимфоидных предшественников и становятся активными под воздействием таких воспалительных цитокинов как ИФН, IL-2, IL-12 и IL-15. Эти цитокины активируют сигнальный путь JAK-STAT, способствуя росту, развитию и функционированию NK-клеток.

JAK и STAT играют ключевую роль в развитии и функционировании NK-клеток. JAK (Janus kinase) и STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) — это белки, которые необходимы для передачи сигналов внутри клетки. JAK — это ферменты, которые активируются при связывании определенных молекул с рецепторами на поверхности клетки. После активации JAK фосфорилирует STAT-белки – то есть добавляет к ним фосфатные группы. Фосфорилированные STAT-белки перемещаются в ядро клетки и запускают экспрессию генов, регулирующих различные клеточные процессы и иммунный ответ. STAT1 является важным регулятором созревания и цитотоксичности NK-клеток. Эта функция обеспечивает контроль за опухолями.

Активность JAK2 поддерживает развитие дендритных клеток. Дендритные клетки вырабатывают цитокин IL-15, который особенно важен для активации NK-клеток и усиления их противоопухолевого действия. Использование IL-15 в терапии может предотвратить распространение опухолей.

Т-клетки

Интерфероны I типа играют важную роль в активации CD8 Т-клеток, способствуя их росту, развитию и способности формировать клетки памяти. Сигнальный путь JAK-STAT может влиять на иммунный ответ T-клеток. Отсутствие рецептора к интерферонам I типа IFNAR1 в раковых клетках мышей приводило к усилению противоопухолевого ответа CD8 Т-клеток после ионизирующего излучения. Однако злокачественные клетки были более чувствительны к цитотоксичности CD8.

ИФН-I и ИФН-γ могут оказывать иммуносупрессивное действие на раковые клетки через молекулы PD-L1 и LGALS9. Постоянные сигналы ИФН могут изменять генетическую активность раковых клеток, делая их более устойчивыми к иммунотерапии. Высокие уровни PD-L1 и LGALS9 могут истощать Т-клетки, снижая их эффективность. Исследования показали, что лечение опухолей антителами к ИФН-β помогает блокировать PD-L1, улучшая уничтожение опухоли.

У CD8 Т-клеток, в которых повышена активность гена ИФН-I, возникают повреждения митохондрий, что снижает их жизнеспособность и эффективность. Эти изменения связаны с развитием системной красной волчанки (СКВ). Нарушенный процесс запрограммированной клеточной гибели может усилить или ослабить очистку организма от клеточных остатков, что влияет на выработку интерферонов. У пациентов с СКВ эти процессы приводят к митохондриальным изменениям в CD8 Т-клетках, снижению энергии для их работы и гибели клеток, что способствует аутоиммунному повреждению тканей.

Регуляторные Т-клетки (Treg)

Регуляторные Т-клетки играют ключевую роль в ограничении иммунного ответа и предотвращении аутоиммунных заболеваний. Однако чрезмерная активность Treg может снизить иммунный ответ на вирусы и раковые клетки.

ИФН-I регулируют функции Treg, снижая их иммуносупрессивную способность при вирусных инфекциях и раке. Недостаток сигналов ИФН-I усиливает функцию Treg, что способствует росту опухолей и снижает эффективность противоопухолевых Т-клеток. Вирусные инфекции, вызывающие высокие уровни ИФН, также могут влиять на иммунную систему, повышая или подавляя ее активность в зависимости от контекста.

Макрофаги и миелоидные клетки-супрессоры (MDSC)

Примерно 50% клеток в микроокружении опухоли составляют миелоидные клетки-супрессоры, опухоль-ассоциированные макрофаги и нейтрофилы. Эти клетки способствуют развитию опухолей, выделяя вещества, которые подавляют иммунную систему и вызывают стойкое воспаление в опухолях. Белок IRF4 (регуляторный фактор интерферона 4) связан с противовоспалительными макрофагами, которые поддерживают рост опухоли.

Активация сигнального пути cGAS/STING необходима для эффективной иммунной защиты против рака. Митохондриальная ДНК активирует сигнальный путь cGAS/STING, запуская противоопухолевый иммунный ответ и выработку интерферона. ИФН-I подавляют образование новых кровеносных сосудов, которое способствует росту опухолей.

Нейтрофилы и гранулоцитарные MDSC (G-MDSC)

В микроокружении опухоли воспалительные цитокины IL-1, IL-6 и PGE2 помогают клеткам MDSC развиваться и подавлять иммунитет, способствуя росту опухоли. Как MDSC, так и G-MDSC населяют микроокружение опухоли, при этом G-MDSC обычно больше – от 70 до 80%.

Нейтрофилы бывают двух типов: N1 борются с опухолью, а N2 помогают ей расти. ИФН-β активирует N1, а TGF-β способствует развитию N2.

ИФН-I важны для созревания нейтрофилов и контроля над MDSC, снижая их способность помогать опухоли. При снижении уровня ИФН-I активизируется сигнальный путь PI3K-Akt-mTOR, что способствует росту опухоли.

В-клетки

В-клетки, которые производят антитела, играют важную роль в защите от вирусов и опухолей. ИФН-I помогают активировать В-клетки, делая их работу более эффективной. Это происходит за счет увеличения экспрессии специальных молекул, что приводит к более надежной активации В-клеток. ИФН-I также способствуют производству антител как в лабораторных условиях, так и в организме. У мышей без рецепторов ИФН-I на В-клетках наблюдается снижение способности к ответу антител по сравнению с обычными мышами.

Активированные макрофаги и дендритные клетки продуцируют ИФН-I и IL-12, что помогает активировать NK-клетки. В свою очередь NK-клетки продуцируют ИФН-γ, который увеличивает производство антител В-клетками.

ИФН-γ также влияет на работу В-клеток в зависимости от их состояния. Активированные В-клетки могут уничтожать опухолевые клетки, что делает В-клеточные вакцины перспективным направлением в терапии рака.

Вывод

Интерфероны I типа играют важную роль в борьбе с опухолями и в усилении противоракового иммунитета. Раннее снижение сигналов ИФН-I способствует росту и прогрессированию опухоли.

Высокие уровни ИФН-I связаны с активацией иммунных клеток для уничтожения опухоли. Однако, если уровень ИФН-I в микроокружении опухоли остается низким, это может способствовать ее росту.

Задача ученых — понять, в каком контексте ИФН-I наиболее эффективно работают как противораковое средство. Найти оптимальный подход к использованию ИФН-I — это ключ к успешной терапии рака.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источник

Interferons in Immune Cells: Disease Consequences

Наш канал в Telegram: