Иммунный контроль над опухолью: роль стволовых Т-клеток и лимфатических узлов
Опухоли могут подавлять иммунный ответ, формируя локальную иммуносупрессивную среду. В этих условиях инфильтрирующие опухоль CD8+ Т-лимфоциты теряют свои эффекторные функции. Один из механизмов подавления связан с активацией иммунных контрольных точек – рецепторов PD-1 и CTLA-4 на поверхности Т-клеток. При взаимодействии с соответствующими лигандами на опухолевых клетках эти рецепторы снижают активность Т-клеток и ослабляют противоопухолевый иммунитет.
Блокада иммунных контрольных точек стала основой иммунотерапии рака, однако ответ на лечение наблюдается лишь у 15-30% пациентов. Это указывает на существование дополнительных механизмов подавления противоопухолевого иммунного ответа.
Один из ключевых факторов эффективности иммунотерапии – особая субпопуляция CD8+ Т-клеток со стволовыми свойствами. Стволовые T-клетки обладают умеренным уровнем PD-1 и способны к самообновлению. Эти клетки экспрессируют гены Tcf7, Ccr7 и IL7R, которые отвечают за развитие и поддержание функций, миграцию и выживание Т-клеток. Стволовые T-клетки формируют устойчивый резерв, реагируя на блокаду иммунных контрольных точек и генерируя новые эффекторные клетки. Наличие стволовых CD8+ Т-клеток коррелирует с длительным клиническим ответом на блокаду иммунных контрольных точек при онкологических заболеваниях, включая меланому. И наоборот: удаление стволовых Т-клеток снижает ответ на иммунотерапию.
Популяция стволовых Т-клеток поддерживается в лимфатических узлах. В лимфоузлах Т-клетки сохраняют способность к пролиферации, тогда как в опухолевой ткани они быстро истощаются из-за хронической стимуляции антигенами.
Интерферон-гамма: двойственная роль в противоопухолевом иммунитете
Интерферон-гамма (ИФН-γ) – ключевой цитокин, участвующий в активации иммунного ответа на опухоль. Гены, активируемые ИФН-γ, используются как прогностический маркер при химио-, радио- и иммунотерапии рака. ИФН-γ может тормозить деление опухолевых клеток и подавлять рост сосудов в опухолевой ткани. Однако ИФН-γ также может подавлять иммунитет, способствуя росту опухоли. В результате, методы лечения рака, основанные на рекомбинантном ИФН-γ, редко бывают эффективными.
Ученые из Оксфордского университета показали, что ИФН-γ напрямую влияет на Т-лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, снижая их способность сдерживать рост опухоли – независимо от иммунных контрольных точек.
У пациентов с метастатической меланомой экспрессия субъединицы IFNγR2 рецептора к ИФН-γ обратно коррелирует с количеством клонов CD8+ Т-клеток и эффективностью иммунотерапии, что позволяет предположить, что CD8+ Т-клетки подавляют свой рецептор к ИФН-γ для эффективного противоопухолевого ответа.
Эксперимент на мышах с меланомой подтвердил: удаление рецептора к ИФН-γ на CD8+ Т-клетках приводит к лучшему контролю роста опухоли. Удаление рецептора к ИФН-γ улучшает инфильтрацию CD8+ Т-клеток в опухолевое ядро. И наоборот: непрерывная передача сигналов ИФН-γ подавляет самообновление стволовых CD8+ Т-клеток, что в конечном счете снижает клональное разнообразие стволовых Т-клеток и эффективность противоопухолевого Т-клеточного ответа.
Даже в отсутствие иммунотерапии удаление рецептора к ИФН-γ на Т-клетках усиливало противоопухолевый эффект в мышиной модели меланомы. А при переносе таких модифицированных Т-клеток в опухоль улучшалась выживаемость.
Вывод
Роль интерферона гамма в противоопухолевом иммунитете оказалась более сложной, чем считалось ранее. С одной стороны, ИФН-γ усиливает способность Т-клеток проникать в опухоль и распознавать раковые клетки. С другой – ИФН-γ может снижать эффективность иммунного ответа, препятствуя самообновлению стволовых Т-клеток, от которых зависит эффективность иммунотерапии рака.
Недавно разработанные частичные агонисты рецептора к ИФН-γ могут выборочно запускать иммуностимулирующую функцию ИФН-γ и подавлять иммуносупрессивную. Это открывает возможность создания препаратов, которые будут усиливать противоопухолевый иммунитет, воздействуя на сигнальный путь ИФН-γ.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
