Лептоменингеальные метастазы (ЛМ) — смертельное осложнение рака, при котором опухолевые клетки проникают в оболочки головного и спинного мозга. Это чаще всего происходит при раке молочной железы, легких и меланоме.
Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) обычно развиваются в условиях подавленного иммунитета, когда противоопухолевые иммунные клетки или отсутствуют, или не справляются со своей задачей.
В отличие от других форм метастазов в ЦНС, ЛМ вызывает мощную воспалительную реакцию и сопровождается активной инфильтрацией иммунными клетками. Клинически это состояние напоминает инфекционный менингит. Несмотря на наличие большого количества иммунных клеток и интенсивное воспаление, раковые клетки не только выживают, но и адаптируются к новому микроокружению. Исследования показали, что воспаление запускает изменения в активности генов опухолевых клеток, способствуя их выживанию.
Почему мощный иммунный ответ оказывается неэффективным — до конца не ясно. Предыдущие исследования показали, что иммунные клетки ведут себя в ЛМ нетипично. Например, изменяется активность генов в макрофагах. Более того, уровни воспалительных цитокинов в спинномозговой жидкости отличаются от их уровней в плазме, что говорит о наличии особых механизмов регуляции в пределах ЦНС.
Ученые из Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга (США) провели всесторонний анализ противоопухолевого иммунного ответа при ЛМ как у человека, так и на мышиных моделях.
Ученые обнаружили, что интерферон-гамма (ИФНγ) — ключевой медиатор противоракового ответа в лептоменингеальном пространстве, но действует он необычным образом. Вместо того, чтобы активировать макрофагов, при ЛМ ИФНγ стимулирует созревание особой группы дендритных клеток cDC2, которые вырабатывают цитокины, активирующие NK-клетки. Эти цитокины, включая IL-12 и IL-15, поддерживают выживание и пролиферацию NK-клеток.
Источники ИФНγ – Т-клетки и NK-клетки. ИФНγ подавляет рак, воздействуя на окружающие иммунные клетки, а не на сами опухолевые клетки. Раковые клетки сохраняют способность воспринимать сигналы ИФНγ, но этот сигнал не влияет на их пролиферацию.
В эксперименте на мышах удаление ИФНγ или его рецептора приводило к резкому ухудшению контроля над ростом опухоли. Напротив, введение ИФНγ замедляло рост опухоли. В следующем эксперименте ученые сконструировали аденовирусный вектор, который стимулировал экспрессию ИФНγ в лептоменингеальном пространстве. Такой подход значительно замедлил рост ЛМ. Повышение уровня ИФНγ не вызвало воспаления или нейродегенерации, но увеличило долю Т-клеток, NK-клеток и дендритных клеток в лептоменингеальном пространстве.
Во внечерепных участках и головном мозге ИФНγ предотвращает образование опухолей, улучшая распознавание раковых клеток за счет увеличения обработки антигена через MHC класса I и II. Интересно, что в лептоменингеальном пространстве роль ИФНγ не зависит как от адаптивной иммунной системы, так и от моноцитов и макрофагов. Вместо этого лептоменингеальные cDC представляют собой основную мишень ИФНγ.
Когда ученые проверили действие ИФНγ на мышах с иммунодефицитом, противораковый эффект ИФНγ полностью исчез. Однако, когда использовались мыши, у которых нарушена презентация антигена, эффект сохранялся — значит, ИФНγ действует независимо от адаптивного иммунитета. Также подавление роста опухоли не зависело от чувствительности к ИФНγ макрофагов, моноцитов и нейтрофилов, а зависело от дендритных клеток.
После удаления cDC опухоли росли быстрее, а при наличии ИФНγ, но без cDC защитный эффект ИФНγ исчезал. Основными активными клетками были cDC2, которые под действием ИФНγ превращаются в зрелые клетки CCR7 DC и накапливаются в лептоменингеальном пространстве.
CCR7 DC, активированные под действием ИФНγ, вырабатывают цитокины IL-12 и IL-15, которые поддерживают выживание и пролиферацию NK-клеток. В спинномозговой жидкости пациентов с ЛМ также были обнаружены повышенные уровни IL-12 и IL-15, что подтверждает похожий механизм у человека.
NK-клетки необходимы для противоопухолевого эффекта ИФНγ. Если истощить NK-клетки, ИФНγ перестает подавлять рост опухоли. Таким образом, NK-клетки функционируют как лептоменингеальные эффекторные клетки в контексте ИФНγ. Для противоопухолевой активности важно, чтобы NK-клетки реагировали на сигналы ИФНγ. Нарушение пролиферации NK-клеток, наблюдаемое у мышей с дефицитом рецептора к ИФНγ, было вызвано не прямым нарушением передачи сигналов ИФНγ в NK-клетках, а косвенным – зависело от недостатка цитокинов, вырабатываемых в присутствии ИФНγ дендритными клетками CCR7.
Попытки лечить ЛМ, нацеливаясь на адаптивный иммунитет, часто оказываются неэффективными. Вместо этого воздействие на врожденный иммунный ответ через активацию DC и NK-клеток может стать более надежной стратегией лечения ЛМ.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
Interferon-γ orchestrates leptomeningeal anti-tumour response
