Интерфероны (ИФН) – сигнальные противовирусные молекулы. Нарушение регуляции системы интерферонов I типа (ИФН-I) может вызывать аутоиммунные заболевания, а так же воспалительные процессы при неаутоиммунных заболеваниях, таких как солидные опухоли и инфаркт миокарда.
Нарушения системы ИФН-I наблюдаются при ожирении. Ожирение повышает риск появления и прогрессирования рака. Оно повышает восприимчивость к инфекционным заболеваниям и снижает эффективность иммунных ответов на вакцинацию. Ожирение влияет на все стадии развития рака и может снижать эффективность противоопухолевой терапии.
Интерфероны I типа и рак
ИФН-I может проявлять противоопухолевую активность с помощью двух основных механизмов:
- Напрямую – воздействуя на опухолевые клетки и влияя на их свойства и рост.
- Косвенно – активируя эндотелиальные клетки и клетки врожденного и приобретенного иммунитета: дендритные клетки (DC), естественные киллеры (NK) и Т-клетки, и поэтому способствуя противоопухолевому иммунному ответу.
Лабораторные исследования показали: связываясь с рецепторами ИФН-I на опухолевых клетках, ИФН-I может подавлять экспрессию онкогенов, нарушая размножение опухолевых клеток и способствуя их гибели. Также ИФН-I может регулировать экспрессию антигенов опухолевых клеток, важных как для роста и инвазии опухоли, так и для противоопухолевого иммунитета. Многочисленные исследования показали, что ИФН-I снижает риск метастазов и подавляет рост раковых стволовых клеток (CSC). Однако другие исследования показали, что ИФН-I также может способствовать прогрессированию опухоли. И в то же время успешный ответ на традиционные методы лечения, такие как лучевая терапия и химиотерапия, зависит от эндогенной продукции ИФН-I. Подробнее — в обзоре, освещающем роль интерферона при онкологических заболеваниях.
Связь между ожирением и раком
Лишний вес и ожирение увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонии, сахарного диабета 2 типа, неалкогольной жировой болезни печени и рака. У людей с ожирением повышен риск развития рака с метастазами и увеличена вероятность рецидивов опухолей. Выживаемость у таких пациентов ниже. Исследования доказали связь между ожирением и по меньшей мере 13 различными типами рака.
Ожирение – это хроническое заболевание, характеризующееся накоплением аномальной или избыточной жировой ткани. Жировая ткань состоит из адипоцитов – жировых клеток, а также иммунных, стромальных клеток, кровеносных сосудов и нейронов.
Связь между ожирением и риском рака установлена почти 20 лет назад. При ожирении рак могут провоцировать резистентность к инсулину, повышенная регуляция половых гормонов и белка запрограммированной клеточной смерти PD-1, нарушение регуляции выделения гормонов жировой ткани – адипокинов. Изменения иммунной системы, вызванные ожирением, могут способствовать возникновению и прогрессированию рака, а также влиять на эффективность противораковой терапии.
Основной признак ожирения – хроническое воспаление средней тяжести, локальное в пределах жировой ткани или системное, которое влияет на врожденные и приобретенные иммунные ответы. Исследования показали, что воспаление провоцирует рак, в то время как ослабление воспаления может предотвращать развитие рака. Связанные с ожирением изменения иммунных функций увеличивают риск инфекционных и хронических заболеваний, включая рак.
Иммунные дисфункции, наблюдаемые при ожирении, зависят от избыточного количества жировой ткани и гипертрофии адипоцитов, которые способствуют высвобождению провоспалительных цитокинов как локально, так и системно, а также от чрезмерного уровня иммунных клеток, особенно макрофагов. У лиц с ожирением наблюдается пониженный уровень противовоспалительного адипокина адипонектина и повышенные уровни провоспалительного адипокина лептина и других провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-6, CCL2 и IL-1β в жировой ткани.
Ожирение влияет на иммунную защиту организма. Ожирение изменяет лимфоидные ткани, развитие, дифференциацию и функции иммунных клеток, а также скоординированное действие врожденного и приобретенного иммунитета. Целостность структуры иммунной ткани имеет фундаментальное значение для правильного образования и созревания лейкоцитов. В случае ожирения эта структура изменяется из-за отложений жира в тканях иммунной системы, включая костный мозг и тимус. Это приводит к изменению распределения лейкоцитов, активности лимфоцитов и нарушению общей иммунной защиты. Кроме того, ожирение и инсулинорезистентность связаны со снижением функции тимуса, уменьшением размера лимфатических узлов и количества Т-лимфоцитов. Также они отрицательно влияют на динамику вторичных лимфоидных тканей, сокращая репертуар циркулирующих Т-клеток и таким образом ограничивая спектр ответов на патогены. Инсулинорезистентность влияет на процессы, участвующие в разрешении воспаления, поскольку инсулин играет главную роль в запуске дифференцировки противовоспалительных Т-хелперных клеток 2 (Th2), в то время как гиперактивный иммунный ответ из-за чрезмерного поглощения глюкозы связан с раком и аутоиммуными заболеваниями. При ожирении нарушается функция NK-клеток, участвующих в противоопухолевом надзоре, что повышает риск рака и смерти от рака у лиц с ожирением.
Интерферон I типа и ожирение
У пациентов с ожирением нарушены продукция и сигнализация интерферона. Это объясняет, почему пациенты с ожирением более восприимчивы к инфекционным заболеваниям и к прогрессированию самого ожирения.
Связанные с ожирением иммунные дисфункции повышают восприимчивость к вирусным, сопутствующим и оппортунистическим инфекциям с участием нескольких организмов, таких как Mycobacterium tuberculosis, вирус Коксаки, Helicobacter pylori, грипп и коронавирус SARS-CoV-2.
Во время сезонного и эпидемического гриппа у людей с ожирением выше заболеваемость и смертность. Противовирусный ответ на вирус гриппа у людей с ожирением замедлен и снижен. Поэтому у них развивается более тяжелое воспаление легких, сильнее повреждения от вирусной пневмонии, и эти пациенты хуже восстанавливаются после болезни. Пациенты с ожирением дольше выделяют вирус. В их организме создается микросреда, которая способствует появлению вирулентных мутаций.
Эффективность противовирусных препаратов и вакцин ниже у людей с ожирением. Это показывает, что ожирение может играть роль в изменении жизненного цикла вируса. Ожирение снижает и без того ослабленный иммунный ответ и приводит к тяжелому заболеванию.
В респираторных эпителиальных клетках и макрофагах лиц с ожирением нарушаются иммунные ответы, включая продукцию ИФН-I и передачу сигналов ИФН-стимулированных генов (ISG). Одновременно повышается продукция воспалительных цитокинов и увеличивается количество провоспалительных M1-макрофагов легких. Таким образом, дефицит продукции и снижение передачи сигналов ИФН у пациентов с ожирением может быть одним из факторов риска тяжелых исходов пандемической инфекции гриппа.
Во время вирусных инфекций у людей с ожирением снижена продукция ИФН-I и провоспалительных цитокинов. Это уменьшает эффективность противовирусного ответа организма. Сниженный противовирусный ответ у пациентов с ожирением связан с повышением уровня супрессора передачи сигналов цитокина-3 (SOCS3). SOCS3 – ключевой регулятор ИФН-I, а также лептина и провоспалительных цитокинов, которые повышаются при ожирении. Таким образом, повышенная регуляция SOCS3 и измененные системные уровни лептина могут быть ответственны за снижение ответа ИФН-I, а также за другие иммунные дисфункции, относящиеся к Т- и В-клеткам у людей с ожирением.
Ожирение увеличивает риск вирусной инфекции. Когда в клетках периферической крови от добровольцев с ожирением подавляли повышенную экспрессию SOCS3, клетки продуцировали больше ИФН-альфа. Напротив, у добровольцев, не страдающих ожирением, не наблюдалось увеличения ответа ИФН-альфа, что подтверждает ключевую роль SOCS3 в подавлении ИФН-I после стимуляции отвечающего за клеточный иммунный ответ рецептора TLR при ожирении.
Помимо нарушения ответа ИФН-I при ожирении, исследования демонстрируют взаимную регуляцию между ИФН-I и метаболическими процессами.
ИФН-I и рецептор интерферона I типа IFNAR участвуют в воспалении жировой ткани, наблюдаемом при ожирении, причем эффекты могут быть как пагубными, так и положительными.
Пагубные эффекты интерферона при ожирении:
- У людей с ожирением висцеральная жировая ткань является очагом хронического воспаления низкой степени. У лиц с ожирением гормон жировой ткани хемерин может привлекать плазмоцитоидные дендритные клетки (pDC) из кровотока в висцеральный жир. Дендритные клетки продуцируют интерферон, усиливая воспаление и способствуя системной инсулинорезистентности. Истощение pDC и прекращение передачи сигналов ИФН-I предотвращают вызванное диетой ожирение и диабет 2 типа.
- Экспрессия ИФН-I в печени, вызванная ожирением, способствует накоплению и активации внутрипеченочных CD8+ Т-клеток, которые способствуют метаболическому синдрому.
- Взаимодействие рецептора интерферона I типа с ИФН-I, продуцируемого первичными адипоцитами мышиного или человеческого происхождения, усиливает воспалительную активность адипоцитов.
- Дефицит IRF7, главного регулятора ответа ИФН-I, предотвращает ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров (HFD), и инсулинорезистентность. Это указывает на участие IRF7 в вызванных диетой изменениях в энергетическом обмене и чувствительности к инсулину.
- Дефицит регуляторного фактора интерферона IRF5 способствует накоплению жира, инсулинорезистентности и повышению уровня провоспалительных макрофагов M1.
- Повышенный уровень экспрессии IRF5 в жировой ткани связан с избыточным весом, ожирением и маркерами воспаления.
Положительные эффекты интерферона при ожирении:
- Повышенная экспрессия ИФН-β1, а также введение ИФН-α-2b на мышиных моделях ожирения, вызванного HFD, предотвращают увеличение веса и подавляют инфильтрацию иммунных клеток в жировую ткань, ослабляют воспаление жировой ткани и ограничивают разрастание жировой ткани или увеличивают окисление жирных кислот и снижают уровень холестерина, соответственно.
- В мышиной модели ожирения, вызванного диетой, введение ИФН-tau, члена семейства ИФН-I, повышает чувствительность к инсулину, снижает экспрессию провоспалительных цитокинов и увеличивает количество противовоспалительных макрофагов M2.
- Антисмысловой олигонуклеотид Т39 вызывает нецелевой ответ ИФН-I, который защищает от ожирения, вызванного диетой.
- Передача сигналов жирового ИФН-I защищает от метаболической дисфункции, ожирения и заболеваний печени у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров или с дефицитом метионин-холина.
- Потеря веса и гликемический контроль, вызванные лапароскопическим бандажированием желудка у пациентов с тяжелым ожирением, связаны с увеличением ответа ИФН-I в печени и жировой ткани.
Двойственная роль ИФН-I при ожирении
| Тип клетки / ткань | Модель исследования | Наблюдаемый эффект | Ссылки на исследования |
| Висцеральный жир | Субъекты с ожирением | ↑ экспрессия ИФН-I в pDC, рекрутируемых в висцеральную жировую ткань. ↑ экспрессия ISG в висцеральной жировой ткани. |
Adipose Recruitment and Activation of Plasmacytoid Dendritic Cells Fuel Metaflammation |
| Первичные адипоциты мыши / человека | Мыши дикого типа (WT) на диете с высоким содержанием жира и IFNAR – / -; пациенты с ожирением, перенесшие бариатрическую операцию |
↑ сигнатура ИФН-I у адипоцитов. ↑ LPS-индуцированная продукция IL-6 в адипоцитах мышей HFD, примированных ИФН-бета. ↓ IFNAR-зависимое продуцирование провоспалительных цитокинов макрофагами. |
Type I interferon sensing unlocks dormant adipocyte inflammatory potential |
| Висцеральный жир (придаток яичка, мезентериальный и периренальный) | Мыши HFD WT и IRF7 – / – | ↑ экспрессия IRF7 в жировой ткани у тучных мышей. ↓ лишний вес и ожирение ↑ глюкозно-липидный гомеостаз и чувствительность к инсулину на HFD у IRF7 – / – мышей. ↓ вызванный диетой стеатоз печени. |
Interferon regulatory factor 7 deficiency prevents diet-induced obesity and insulin resistance |
| Эпидидимальный жир и преадипоциты 3T3-L1 | WT и IRF7 – / – преадипоциты и мыши HFD | IRF7 регулирует экспрессию цитокина CCL2 в жировой ткани мышей HFD. ↑ CCL2 в большей степени у мышей дикого типа, чем у мышей IRF7 – / -. |
Interferon regulatory factor 7 mediates obesity-associated MCP-1 transcription |
| Подкожный жир | Субъекты с ожирением | ↑ экспрессия IRF-5 в жировой ткани при ожирении коррелирует с уровнями TNF-α и CCL5, ИМТ, процентным содержанием жира в организме, возрастом, HbA1c, системными иммунометаболическими маркерами. ↑ экспрессия CXCL8 в жировой ткани у лиц с ожирением связана с экспрессией IRF5. Экспрессия IRF5 связана с воспалительным процессом / сигнатурой иммунного маркера в жировой ткани. |
Increased Adipose Tissue Expression of Interferon Regulatory Factor (IRF)-5 in Obesity: Association with Metabolic Inflammation |
| Макрофаги жировой ткани | Мыши HFD WT и IFNAR – / – | ↓ HFD-индуцированное ожирение при стимулировании местного ответа ИФН-I в макрофагах жировой ткани антисмысловыми олигонуклеотидами. | Antisense oligonucleotide treatment produces a type I interferon response that protects against diet-induced obesity |
| Печень, селезенка и жировая ткань | Мыши HFD WT и IFNAR – / – | Прекращение передачи сигналов ИФН и истощение pDC ↓ HFD-индуцированное ожирение и диабет II типа. | Deficiency in plasmacytoid dendritic cells and type I interferon signalling prevents diet-induced obesity and insulin resistance in mice |
| Мышиные адипоциты Подкожный жир человека |
Мыши HFD WT и IFNAR – / – Субъекты с ожирением |
HFD ↑ экспрессию ИФН-I-регулируемых генов в печени мышей WT и защищает от метаболической дисрегуляции. Потеря веса, вызванная бариатрическим хирургическим вмешательством, восстанавливает ответы ИФН-I и снижает метаболическую дисрегуляцию при тяжелом ожирении. |
Adipose type I interferon signalling protects against metabolic dysfunction |
| Печень и жировая ткань | Сверхэкспрессия ИФН-β1, введение ИФН-α-2b или ИФН-tau на моделях мышей с HFD | ↓ HFD-индуцированная гипертрофия жировой ткани, воспаление и увеличение веса. Измененная экспрессия генов в жировой ткани в сторону термогенного фенотипа. Восстановление чувствительности к инсулину и улучшение гомеостаза глюкозы, но не спасение от HFD-индуцированного ожирения печени. ↑ окисление жирных кислот и противовоспалительные макрофаги M2. ↓ уровни холестерина, провоспалительные циокины. |
Interferon beta overexpression attenuates adipose tissue inflammation and high-fat diet-induced obesity and maintains glucose homeostasis |
| Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) | Субъекты с ожирением | ↓ продукция ИФН-α2 и ИФН-α6 в ответ на активацию рецептора TLR у субъектов с ожирением. ↑ экспрессия SOCS3 у субъектов с ожирением. |
Decreased interferon-α and interferon-β production in obesity and expression of suppressor of cytokine signaling |
| PBMC | Люди с ожирением, инфицированные вирусом гриппа | ↓ продукция ИФН-β в ответ на лиганды TLR3 у субъектов с ожирением = продукция ИФН-α в ответ на лиганды TLR7 у субъектов с ожирением и худых. | Production of interferon α and β, pro-inflammatory cytokines and the expression of suppressor of cytokine signaling (SOCS) in obese subjects infected with influenza A/H1N1 |
Ожирение и колоректальный рак
Ожирение – фактор риска для подавляющего большинства видов рака. Среди них колоректальный рак (CRC) – опухоли толстой или прямой кишок. CRC является третьим наиболее часто диагностируемым видом рака и второй причиной смертности от рака в мире.
Среди причин возникновения CRC — образ жизни, факторы окружающей среды, генетическая предрасположенность. Наиболее сильно влияют на возникновение рака сочетание избыточной массы тела с нарушением режима питания. Именно эти факторы – важнейшие в профилактике колоректального рака. Физическая активность, поддержание здоровой массы тела и здоровое питание могут предотвратить развитие CRC.
Воспаление играет важную роль в патогенезе CRC, а хроническое воспаление низкой степени, характеризующее ожирение, считается важным фактором риска CRC. Связь между воспалением и раком дополнительно подтверждает наблюдение: противовоспалительные препараты снижают риск колоректального рака и задерживают развитие опухолей кишечника у пациентов с язвенным колитом.
Ключевую роль в инициации и прогрессировании колоректального рака играет диета. Регулируя несколько иммунных и воспалительных путей, диета может провоцировать воспаление как локально в жировой ткани, так и системно. Кроме того, диета сильно влияет на состав кишечной микробиоты – микроорганизмов, населяющих кишечник. У лиц с ожирением состав микробиоты менее разнообразен – наблюдается дисбиоз. В то же время дисбиоз коррелирует с воспалением слабой степени, увеличением массы тела и жировой массы, а также сахарным диабетом 2 типа. Комменсальные кишечные бактерии могут напрямую способствовать канцерогенезу, поддерживая локальное воспаление слизистой оболочки или способствуя системной метаболической и иммунной дисрегуляции, а так же дисрегуляции противоопухолевого ответа. У пациентов с CRC на разных стадиях обнаруживаются изменения микробиоты фекалий и слизистых оболочек, характеризующиеся значительным снижением бактериального разнообразия. Совокупность этих наблюдений указывает на то, что здоровая диета является важным фактором в поддержании оптимального состава кишечной микробиоты, от которой зависит противоопухолевый иммунитет организма.
ИФН-I продуцируется в нормальной слизистой оболочке кишечника, а также в микроокружении опухоли. Ответ ИФН регулируется микробиотой. ИФН-I поддерживает функции кишечного барьера, направляет антитела IgA против комменсальных бактерий и регулирует функцию кишечных макрофагов. С помощью этих механизмов передача сигналов ИФН-I поддерживает иммунный гомеостаз кишечника за счет усиления врожденных реакций на бактерии, усиления барьерных функций кишечника и выработки факторов, предотвращающих дисбактериоз кишечника.
Экспрессия и секреция ИФН-I в микроокружении опухоли играет ключевую роль в противоопухолевом ответе. Измерение сигналов и сигнатур ИФН-I может служить прогностическим биомаркером. Опухоль подавляет передачу сигналов ИФН-I в микроокружении опухоли, снижает иммунитет против CRC и коррелирует с плохим исходом заболевания. Экспрессия генов, стимулированных ИФН-I (IRF1 и 2, IFITM1), имеет прогностическое значение и связана с риском CRC, метастазированием и выживаемостью пациентов. Передача сигналов ИФН-I в раковых и иммунных клетках – основной регулятор противоопухолевого ответа, вызванного химиотерапией и лучевой терапией, а индукторы ИФН-I повышают ответ пациентов на ингибиторы иммунных контрольных точек (CPI) – лекарства, которые блокируют белки, мешающие Т-клеткам убивать раковые клетки.
Выводы
При ожирении и раке интерфероны I типа могут играть как полезную, так и пагубную роль. Действие ИФН-I зависит от его локализации, подтипа интерферона, интенсивности и длительности ответа ИФН.
Интерфероны I типа при ожирении:
+ ИФН-I снижает ожирение и метаболические нарушения, вызванные диетой с высоким содержанием жиров.
– Гиперактивный ответ ИФН-I в жировой ткани усиливает локальное жировое и системное воспаление. Это приводит к нарушению обмена веществ и работы иммунной системы, усиливает ожирение и провоцирует связанные с ожирением заболевания.
Интерфероны I типа при раке:
+ Наличие стимулированных интерфероном генов в микроокружении опухоли означает хороший прогноз во время противоопухолевой терапии.
– Продолжительная передача сигнала ИФН-I может истощить T-клетки и привести к иммуносупрессии. Это приводит к прогрессированию опухоли.
Микробиота тонко настраивает ответ ИФН-I. Она регулирует энергетический метаболизм, обмен липидов и аминокислот. Сбой регуляции может привести к устойчивой передаче сигналов ИФН, иммуносупрессии и повреждению тканей, что вовлечено в патогенез хронических вирусных инфекций, аутоиммунных заболеваний и рака.
На состав кишечной микробиоты влияет диета. Неправильное пищевое поведение играет важную роль в развитии опухоли. Здоровая диета – ключ к точной настройке системы интерферона и профилактике ожирения и рака.
Источник
Type I Interferons as Joint Regulators of Tumor Growth and Obesity
