Интерфероны (ИФН) – сигнальные противовирусные молекулы. Нарушение регуляции системы интерферонов I типа (ИФН-I) может вызывать аутоиммунные заболевания, а так же воспалительные процессы при неаутоиммунных заболеваниях, таких как солидные опухоли и инфаркт миокарда.

Нарушения системы ИФН-I наблюдаются при ожирении. Ожирение повышает риск появления и прогрессирования рака. Оно повышает восприимчивость к инфекционным заболеваниям и снижает эффективность иммунных ответов на вакцинацию. Ожирение влияет на все стадии развития рака и может снижать эффективность противоопухолевой терапии.

Интерфероны I типа и рак

ИФН-I может проявлять противоопухолевую активность с помощью двух основных механизмов:

  1. Напрямую – воздействуя на опухолевые клетки и влияя на их свойства и рост.
  2. Косвенно – активируя эндотелиальные клетки и клетки врожденного и приобретенного иммунитета: дендритные клетки (DC), естественные киллеры (NK) и Т-клетки, и поэтому способствуя противоопухолевому иммунному ответу.

Лабораторные исследования показали: связываясь с рецепторами ИФН-I на опухолевых клетках, ИФН-I может подавлять экспрессию онкогенов, нарушая размножение опухолевых клеток и способствуя их гибели. Также ИФН-I может регулировать экспрессию антигенов опухолевых клеток, важных как для роста и инвазии опухоли, так и для противоопухолевого иммунитета. Многочисленные исследования показали, что ИФН-I снижает риск метастазов и подавляет рост раковых стволовых клеток (CSC). Однако другие исследования показали, что ИФН-I также может способствовать прогрессированию опухоли. И в то же время успешный ответ на традиционные методы лечения, такие как лучевая терапия и химиотерапия, зависит от эндогенной продукции ИФН-I. Подробнее — в обзоре, освещающем роль интерферона при онкологических заболеваниях.

Связь между ожирением и раком

Лишний вес и ожирение увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонии, сахарного диабета 2 типа, неалкогольной жировой болезни печени и рака. У людей с ожирением повышен риск развития рака с метастазами и увеличена вероятность рецидивов опухолей. Выживаемость у таких пациентов ниже. Исследования доказали связь между ожирением и по меньшей мере 13 различными типами рака.

Ожирение – это хроническое заболевание, характеризующееся накоплением аномальной или избыточной жировой ткани. Жировая ткань состоит из адипоцитов – жировых клеток, а также иммунных, стромальных клеток, кровеносных сосудов и нейронов.

Связь между ожирением и риском рака установлена ​почти 20 лет назад. При ожирении рак могут провоцировать резистентность к инсулину, повышенная регуляция половых гормонов и белка запрограммированной клеточной смерти PD-1, нарушение регуляции выделения гормонов жировой ткани – адипокинов. Изменения иммунной системы, вызванные ожирением, могут способствовать возникновению и прогрессированию рака, а также влиять на эффективность противораковой терапии.

Основной признак ожирения – хроническое воспаление средней тяжести, локальное в пределах жировой ткани или системное, которое влияет на врожденные и приобретенные иммунные ответы. Исследования показали, что воспаление провоцирует рак, в то время как ослабление воспаления может предотвращать развитие рака. Связанные с ожирением изменения иммунных функций увеличивают риск инфекционных и хронических заболеваний, включая рак.

Иммунные дисфункции, наблюдаемые при ожирении, зависят от избыточного количества жировой ткани и гипертрофии адипоцитов, которые способствуют высвобождению провоспалительных цитокинов как локально, так и системно, а также от чрезмерного уровня иммунных клеток, особенно макрофагов. У лиц с ожирением наблюдается пониженный уровень противовоспалительного адипокина адипонектина и повышенные уровни провоспалительного адипокина лептина и других провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-6, CCL2 и IL-1β в жировой ткани.

Ожирение влияет на иммунную защиту организма. Ожирение изменяет лимфоидные ткани, развитие, дифференциацию и функции иммунных клеток, а также скоординированное действие врожденного и приобретенного иммунитета. Целостность структуры иммунной ткани имеет фундаментальное значение для правильного образования и созревания лейкоцитов. В случае ожирения эта структура изменяется из-за отложений жира в тканях иммунной системы, включая костный мозг и тимус. Это приводит к изменению распределения лейкоцитов, активности лимфоцитов и нарушению общей иммунной защиты. Кроме того, ожирение и инсулинорезистентность связаны со снижением функции тимуса, уменьшением размера лимфатических узлов и количества Т-лимфоцитов. Также они отрицательно влияют на динамику вторичных лимфоидных тканей, сокращая репертуар циркулирующих Т-клеток и таким образом ограничивая спектр ответов на патогены. Инсулинорезистентность влияет на процессы, участвующие в разрешении воспаления, поскольку инсулин играет главную роль в запуске дифференцировки противовоспалительных Т-хелперных клеток 2 (Th2), в то время как гиперактивный иммунный ответ из-за чрезмерного поглощения глюкозы связан с раком и аутоиммуными заболеваниями. При ожирении нарушается функция NK-клеток, участвующих в противоопухолевом надзоре, что повышает риск рака и смерти от рака у лиц с ожирением.

Интерферон I типа и ожирение

У пациентов с ожирением нарушены продукция и сигнализация интерферона. Это объясняет, почему пациенты с ожирением более восприимчивы к инфекционным заболеваниям и к прогрессированию самого ожирения.

Связанные с ожирением иммунные дисфункции повышают восприимчивость к вирусным, сопутствующим и оппортунистическим инфекциям с участием нескольких организмов, таких как Mycobacterium tuberculosis, вирус Коксаки, Helicobacter pylori, грипп и коронавирус SARS-CoV-2.

Во время сезонного и эпидемического гриппа у людей с ожирением выше заболеваемость и смертность. Противовирусный ответ на вирус гриппа у людей с ожирением замедлен и снижен. Поэтому у них развивается более тяжелое воспаление легких, сильнее повреждения от вирусной пневмонии, и эти пациенты хуже восстанавливаются после болезни. Пациенты с ожирением дольше выделяют вирус. В их организме создается микросреда, которая способствует появлению вирулентных мутаций.

Эффективность противовирусных препаратов и вакцин ниже у людей с ожирением. Это показывает, что ожирение может играть роль в изменении жизненного цикла вируса. Ожирение снижает и без того ослабленный иммунный ответ и приводит к тяжелому заболеванию.

В респираторных эпителиальных клетках и макрофагах лиц с ожирением нарушаются иммунные ответы, включая продукцию ИФН-I и передачу сигналов ИФН-стимулированных генов (ISG). Одновременно повышается продукция воспалительных цитокинов и увеличивается количество провоспалительных M1-макрофагов легких. Таким образом, дефицит продукции и снижение передачи сигналов ИФН у пациентов с ожирением может быть одним из факторов риска тяжелых исходов пандемической инфекции гриппа.

Во время вирусных инфекций у людей с ожирением снижена продукция ИФН-I и провоспалительных цитокинов. Это уменьшает эффективность противовирусного ответа организма. Сниженный противовирусный ответ у пациентов с ожирением связан с повышением уровня супрессора передачи сигналов цитокина-3 (SOCS3). SOCS3 – ключевой регулятор ИФН-I, а также лептина и провоспалительных цитокинов, которые повышаются при ожирении. Таким образом, повышенная регуляция SOCS3 и измененные системные уровни лептина могут быть ответственны за снижение ответа ИФН-I, а также за другие иммунные дисфункции, относящиеся к Т- и В-клеткам у людей с ожирением.

Ожирение увеличивает риск вирусной инфекции. Когда в клетках периферической крови от добровольцев с ожирением подавляли повышенную экспрессию SOCS3, клетки продуцировали больше ИФН-альфа. Напротив, у добровольцев, не страдающих ожирением, не наблюдалось увеличения ответа ИФН-альфа, что подтверждает ключевую роль SOCS3 в подавлении ИФН-I после стимуляции отвечающего за клеточный иммунный ответ рецептора TLR при ожирении.

Помимо нарушения ответа ИФН-I при ожирении, исследования демонстрируют взаимную регуляцию между ИФН-I и метаболическими процессами.

ИФН-I и рецептор интерферона I типа IFNAR участвуют в воспалении жировой ткани, наблюдаемом при ожирении, причем эффекты могут быть как пагубными, так и положительными.

Пагубные эффекты интерферона при ожирении:

  • У людей с ожирением висцеральная жировая ткань является очагом хронического воспаления низкой степени. У лиц с ожирением гормон жировой ткани хемерин может привлекать плазмоцитоидные дендритные клетки (pDC) из кровотока в висцеральный жир. Дендритные клетки продуцируют интерферон, усиливая воспаление и способствуя системной инсулинорезистентности. Истощение pDC и прекращение передачи сигналов ИФН-I предотвращают вызванное диетой ожирение и диабет 2 типа.
  • Экспрессия ИФН-I в печени, вызванная ожирением, способствует накоплению и активации внутрипеченочных CD8+ Т-клеток, которые способствуют метаболическому синдрому.
  • Взаимодействие рецептора интерферона I типа с ИФН-I, продуцируемого первичными адипоцитами мышиного или человеческого происхождения, усиливает воспалительную активность адипоцитов.
  • Дефицит IRF7, главного регулятора ответа ИФН-I, предотвращает ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров (HFD), и инсулинорезистентность. Это указывает на участие IRF7 в вызванных диетой изменениях в энергетическом обмене и чувствительности к инсулину.
  • Дефицит регуляторного фактора интерферона IRF5 способствует накоплению жира, инсулинорезистентности и повышению уровня провоспалительных макрофагов M1.
  • Повышенный уровень экспрессии IRF5 в жировой ткани связан с избыточным весом, ожирением и маркерами воспаления.

Положительные эффекты интерферона при ожирении:

  • Повышенная экспрессия ИФН-β1, а также введение ИФН-α-2b на мышиных моделях ожирения, вызванного HFD, предотвращают увеличение веса и подавляют инфильтрацию иммунных клеток в жировую ткань, ослабляют воспаление жировой ткани и ограничивают разрастание жировой ткани или увеличивают окисление жирных кислот и снижают уровень холестерина, соответственно.
  • В мышиной модели ожирения, вызванного диетой, введение ИФН-tau, члена семейства ИФН-I, повышает чувствительность к инсулину, снижает экспрессию провоспалительных цитокинов и увеличивает количество противовоспалительных макрофагов M2.
  • Антисмысловой олигонуклеотид Т39 вызывает нецелевой ответ ИФН-I, который защищает от ожирения, вызванного диетой.
  • Передача сигналов жирового ИФН-I защищает от метаболической дисфункции, ожирения и заболеваний печени у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров или с дефицитом метионин-холина.
  • Потеря веса и гликемический контроль, вызванные лапароскопическим бандажированием желудка у пациентов с тяжелым ожирением, связаны с увеличением ответа ИФН-I в печени и жировой ткани.

Двойственная роль ИФН-I при ожирении

Тип клетки / ткань Модель исследования Наблюдаемый эффект Ссылки на исследования
Висцеральный жир Субъекты с ожирением ↑ экспрессия ИФН-I в pDC, рекрутируемых в висцеральную жировую ткань.
↑ экспрессия ISG в висцеральной жировой ткани.
Adipose Recruitment and Activation of Plasmacytoid Dendritic Cells Fuel Metaflammation
Первичные адипоциты мыши / человека Мыши дикого типа (WT) на диете с высоким содержанием жира и IFNAR – / -;
пациенты с ожирением, перенесшие бариатрическую операцию
↑ сигнатура ИФН-I у адипоцитов.
↑ LPS-индуцированная продукция IL-6 в адипоцитах мышей HFD, примированных ИФН-бета.
↓ IFNAR-зависимое продуцирование провоспалительных цитокинов макрофагами.
Type I interferon sensing unlocks dormant adipocyte inflammatory potential
Висцеральный жир (придаток яичка, мезентериальный и периренальный) Мыши HFD WT и IRF7 – / – ↑ экспрессия IRF7 в жировой ткани у тучных мышей.
↓ лишний вес и ожирение
↑ глюкозно-липидный гомеостаз и чувствительность к инсулину на HFD у IRF7 – / – мышей.
↓ вызванный диетой стеатоз печени.
Interferon regulatory factor 7 deficiency prevents diet-induced obesity and insulin resistance
Эпидидимальный жир и преадипоциты 3T3-L1 WT и IRF7 – / – преадипоциты и мыши HFD IRF7 регулирует экспрессию цитокина CCL2 в жировой ткани мышей HFD.
↑ CCL2 в большей степени у мышей дикого типа, чем у мышей IRF7 – / -.
Interferon regulatory factor 7 mediates obesity-associated MCP-1 transcription
Подкожный жир Субъекты с ожирением ↑ экспрессия IRF-5 в жировой ткани при ожирении коррелирует с уровнями TNF-α и CCL5, ИМТ, процентным содержанием жира в организме, возрастом, HbA1c, системными
иммунометаболическими маркерами.
↑ экспрессия CXCL8 в жировой ткани у лиц с ожирением связана с экспрессией IRF5.
Экспрессия IRF5 связана с воспалительным процессом / сигнатурой иммунного маркера в жировой ткани.
Increased Adipose Tissue Expression of Interferon Regulatory Factor (IRF)-5 in Obesity: Association with Metabolic Inflammation
Макрофаги жировой ткани Мыши HFD WT и IFNAR – / – ↓ HFD-индуцированное ожирение при стимулировании местного ответа ИФН-I в макрофагах жировой ткани антисмысловыми олигонуклеотидами. Antisense oligonucleotide treatment produces a type I interferon response that protects against diet-induced obesity
Печень, селезенка и жировая ткань Мыши HFD WT и IFNAR – / – Прекращение передачи сигналов ИФН и истощение pDC ↓ HFD-индуцированное ожирение и диабет II типа. Deficiency in plasmacytoid dendritic cells and type I interferon signalling prevents diet-induced obesity and insulin resistance in mice
Мышиные адипоциты
Подкожный жир человека
Мыши HFD WT и IFNAR – / –
Субъекты с ожирением
HFD ↑ экспрессию ИФН-I-регулируемых генов в печени мышей WT и защищает от метаболической дисрегуляции.
Потеря веса, вызванная бариатрическим хирургическим вмешательством, восстанавливает ответы ИФН-I и снижает метаболическую дисрегуляцию при тяжелом ожирении.
Adipose type I interferon signalling protects against metabolic dysfunction
Печень и жировая ткань Сверхэкспрессия ИФН-β1, введение ИФН-α-2b или ИФН-tau на моделях мышей с HFD ↓ HFD-индуцированная гипертрофия жировой ткани, воспаление и увеличение веса.
Измененная экспрессия генов в жировой ткани в сторону термогенного фенотипа.
Восстановление чувствительности к инсулину и улучшение гомеостаза глюкозы, но не спасение от HFD-индуцированного ожирения печени.
↑ окисление жирных кислот и противовоспалительные макрофаги M2.
↓ уровни холестерина, провоспалительные циокины.
Interferon beta overexpression attenuates adipose tissue inflammation and high-fat diet-induced obesity and maintains glucose homeostasis

IFN-α-2b treatment protects against diet-induced obesity and alleviates non-alcoholic fatty liver disease in mice

Interferon tau alleviates obesity-induced adipose tissue inflammation and insulin resistance by regulating macrophage polarization

Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) Субъекты с ожирением ↓ продукция ИФН-α2 и ИФН-α6 в ответ на активацию рецептора TLR у субъектов с ожирением.
↑ экспрессия SOCS3 у субъектов с ожирением.
Decreased interferon-α and interferon-β production in obesity and expression of suppressor of cytokine signaling
PBMC Люди с ожирением, инфицированные вирусом гриппа ↓ продукция ИФН-β в ответ на лиганды TLR3 у субъектов с ожирением = продукция ИФН-α в ответ на лиганды TLR7 у субъектов с ожирением и худых. Production of interferon α and β, pro-inflammatory cytokines and the expression of suppressor of cytokine signaling (SOCS) in obese subjects infected with influenza A/H1N1

Ожирение и колоректальный рак

Ожирение – фактор риска для подавляющего большинства видов рака. Среди них колоректальный рак (CRC) – опухоли толстой или прямой кишок. CRC является третьим наиболее часто диагностируемым видом рака и второй причиной смертности от рака в мире.

Среди причин возникновения CRC — образ жизни, факторы окружающей среды, генетическая предрасположенность. Наиболее сильно влияют на возникновение рака сочетание избыточной массы тела с нарушением режима питания. Именно эти факторы – важнейшие в профилактике колоректального рака. Физическая активность, поддержание здоровой массы тела и здоровое питание могут предотвратить развитие CRC.

Воспаление играет важную роль в патогенезе CRC, а хроническое воспаление низкой степени, характеризующее ожирение, считается важным фактором риска CRC. Связь между воспалением и раком дополнительно подтверждает наблюдение: противовоспалительные препараты снижают риск колоректального рака и задерживают развитие опухолей кишечника у пациентов с язвенным колитом.

Ключевую роль в инициации и прогрессировании колоректального рака играет диета. Регулируя несколько иммунных и воспалительных путей, диета может провоцировать воспаление как локально в жировой ткани, так и системно. Кроме того, диета сильно влияет на состав кишечной микробиоты – микроорганизмов, населяющих кишечник. У лиц с ожирением состав микробиоты менее разнообразен – наблюдается дисбиоз. В то же время дисбиоз коррелирует с воспалением слабой степени, увеличением массы тела и жировой массы, а также сахарным диабетом 2 типа. Комменсальные кишечные бактерии могут напрямую способствовать канцерогенезу, поддерживая локальное воспаление слизистой оболочки или способствуя системной метаболической и иммунной дисрегуляции, а так же дисрегуляции противоопухолевого ответа. У пациентов с CRC на разных стадиях обнаруживаются изменения микробиоты фекалий и слизистых оболочек, характеризующиеся значительным снижением бактериального разнообразия. Совокупность этих наблюдений указывает на то, что здоровая диета является важным фактором в поддержании оптимального состава кишечной микробиоты, от которой зависит противоопухолевый иммунитет организма.

ИФН-I продуцируется в нормальной слизистой оболочке кишечника, а также в микроокружении опухоли. Ответ ИФН регулируется микробиотой. ИФН-I поддерживает функции кишечного барьера, направляет антитела IgA против комменсальных бактерий и регулирует функцию кишечных макрофагов. С помощью этих механизмов передача сигналов ИФН-I поддерживает иммунный гомеостаз кишечника за счет усиления врожденных реакций на бактерии, усиления барьерных функций кишечника и выработки факторов, предотвращающих дисбактериоз кишечника.

Экспрессия и секреция ИФН-I в микроокружении опухоли играет ключевую роль в противоопухолевом ответе. Измерение сигналов и сигнатур ИФН-I может служить прогностическим биомаркером. Опухоль подавляет передачу сигналов ИФН-I в микроокружении опухоли, снижает иммунитет против CRC и коррелирует с плохим исходом заболевания. Экспрессия генов, стимулированных ИФН-I (IRF1 и 2, IFITM1), имеет прогностическое значение и связана с риском CRC, метастазированием и выживаемостью пациентов. Передача сигналов ИФН-I в раковых и иммунных клетках – основной регулятор противоопухолевого ответа, вызванного химиотерапией и лучевой терапией, а индукторы ИФН-I повышают ответ пациентов на ингибиторы иммунных контрольных точек (CPI) –  лекарства, которые блокируют белки, мешающие Т-клеткам убивать раковые клетки.

Выводы

При ожирении и раке интерфероны I типа могут играть как полезную, так и пагубную роль. Действие ИФН-I зависит от его локализации, подтипа интерферона, интенсивности и длительности ответа ИФН.

Интерфероны I типа при ожирении:

+ ИФН-I снижает ожирение и метаболические нарушения, вызванные диетой с высоким содержанием жиров.

– Гиперактивный ответ ИФН-I в жировой ткани усиливает локальное жировое и системное воспаление. Это приводит к нарушению обмена веществ и работы иммунной системы, усиливает ожирение и провоцирует связанные с ожирением заболевания.

Интерфероны I типа при раке:

+ Наличие стимулированных интерфероном генов в микроокружении опухоли означает хороший прогноз во время противоопухолевой терапии.

– Продолжительная передача сигнала ИФН-I может истощить T-клетки и привести к иммуносупрессии. Это приводит к прогрессированию опухоли.

Микробиота тонко настраивает ответ ИФН-I. Она регулирует энергетический метаболизм, обмен липидов и аминокислот. Сбой регуляции может привести к устойчивой передаче сигналов ИФН, иммуносупрессии и повреждению тканей, что вовлечено в патогенез хронических вирусных инфекций, аутоиммунных заболеваний и рака.

На состав кишечной микробиоты влияет диета. Неправильное пищевое поведение играет важную роль в развитии опухоли. Здоровая диета – ключ к точной настройке системы интерферона и профилактике ожирения и рака.

Источник

Type I Interferons as Joint Regulators of Tumor Growth and Obesity