Большинство случаев рака мочевого пузыря выявляют на ранних стадиях, когда опухоль еще не прорастает мышечный слой. Такие опухоли объединяют в группу неинвазивного рака мочевого пузыря. Обычно заболевание лечат внутрипузырной терапией — препараты вводят непосредственно в мочевой пузырь. Основной метод лечения пациентов с высоким риском рецидива — введение бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ).
Однако даже после терапии БЦЖ примерно у 25% пациентов опухоль высокой степени злокачественности возникает снова, а у некоторых пациентов заболевание прогрессирует до мышечно-инвазивного или метастатического рака. В таких случаях дальнейшая внутрипузырная терапия редко дает выраженный эффект, поэтому пациентам рекомендуют радикальное удаление мочевого пузыря. Эта операция может существенно ухудшать качество жизни и при этом не всегда оказывается необходимой для пациентов.
Из-за этого в урологии активно развивают методы лечения, позволяющие сохранить мочевой пузырь. Важным этапом стали рекомендации Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) 2018 года, в которых было установлено определение заболевания, не отвечающего на БЦЖ-терапию. Это позволило более точно отбирать пациентов для клинических исследований и ускорило разработку новых препаратов.
Одним из результатов этой работы стало одобрение FDA в 2022 году препарата надофараген фираденовек-vncg. Это внутрипузырная терапия для пациентов с БЦЖ-нечувствительным неинвазивным раком мочевого пузыря высокого риска.
Препарат использует нереплицирующийся аденовирусный вектор для доставки в клетки гена интерферона (ИФН), способствуя уничтожению опухоли. Такой подход позволяет локально воздействовать на опухоль непосредственно в мочевом пузыре и рассматривается как альтернатива цистэктомии.
Генная терапия интерфероном при БЦЖ-нечувствительном раке мочевого пузыря
Рак мочевого пузыря может избегать иммунного контроля за счет формирования иммуносупрессивного микроокружения. Именно поэтому терапия БЦЖ остается эффективным методом лечения — она активирует врожденный и адаптивный иммунный ответ и вызывает гибель опухолевых клеток. Однако некоторые опухоли не отвечают на терапию БЦЖ.
Альтернативный подход к лечению — введение ИФН-α — сигнального белка, который усиливает противоопухолевый иммунитет через активацию NK-клеток и повышение распознавания опухоли иммунной системой. Несмотря на обнадеживающие доклинические результаты, внутрипузырное введение белка ИФН-α2b в клинических исследованиях показало ограниченную эффективность, особенно у пациентов после БЦЖ-терапии. Основная причина — короткое время пребывания препарата в мочевом пузыре, обычно всего 1-2 часа.
Для решения этой проблемы ученые разработали подход генной терапии: вместо введения самого интерферона в мочевой пузырь доставляли ген ИФН-α2b с помощью аденовирусного вектора. В доклинических исследованиях это обеспечило более длительную экспрессию интерферона и более выраженное уменьшение опухоли по сравнению с введением белка ИФН-α2b. Эти результаты стали основанием для дальнейших клинических исследований надофарагена фираденовека-vncg.
Исследования I и II фаз показали, что после внутрипузырного введения надофараген фираденовек-vncg обеспечивает длительную и дозозависимую экспрессию ИФН-α2b в мочевом пузыре. Интерферон обнаруживался в моче уже через 24 часа после лечения и у некоторых пациентов сохранялся до 10-12 дней, что значительно превышало эффект введения белка ИФН-α2b.
Механизм действия надофарагена фираденовека-vncg
Надофараген фираденовек-vncg подавляет опухоль несколькими путями одновременно. Экспрессия ИФН-α2b напрямую вызывает гибель опухолевых клеток, активируя сигналы, запускающие апоптоз. Этот эффект распространяется и на соседние опухолевые клетки, включая клетки, устойчивые к высоким концентрациям ИФН-α2b.
Дополнительно ИФН-α вызывает стресс эндоплазматического ретикулума — внутриклеточной структуры, участвующей в синтезе и транспорте белков. Это усиливает повреждение и гибель опухолевых клеток, не затрагивая нормальный уротелий. Препарат также подавляет образование новых сосудов, необходимых опухоли для роста.
Помимо прямого действия, ИФН-α активирует противоопухолевый иммунный ответ: способствует созреванию дендритных клеток и усиливает презентацию антигенов, тем самым облегчая распознавание и уничтожение опухолевых клеток Т-клетками. Кроме того, ИФН-α стимулирует активность NK-клеток, способных уничтожать опухолевые клетки, которые плохо распознаются иммунной системой из-за сниженной экспрессии MHC I.
Однако некоторые опухоли могут сохранять устойчивость к лечению, так как ИФН-α повышает экспрессию PD-L1, потенциально нарушая иммунное распознавание опухоли и ослабляя активность Т-клеток.
Противопоказания
Надофараген фираденовек-vncg противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к ИФН-α или другим компонентам препарата. FDA также предупреждает о потенциальном риске системной аденовирусной инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом. Хотя препарат создан на основе нереплицирующегося аденовирусного вектора, в нем теоретически могут присутствовать следовые количества вируса, способного к репликации.
Клиническая эффективность
В исследованиях I-III фаз надофараген фираденовек-vncg продемонстрировал клиническую эффективность у пациентов с БЦЖ-нечувствительным неинвазивным раком мочевого пузыря.
В исследовании I фазы полной ремиссии через 3 месяца достигли 41% пациентов, а у некоторых пациентов не было признаков заболевания около 2,5 лет. Рецидив заболевания в течение 3 месяцев был распространенным явлением — 57% пациентам в конечном итоге потребовалась цистэктомия, один из этих пациентов умер через 2 года после начала лечения из-за метастазов.
Во исследовании II фазы через год без рецидива оставались 35% пациентов, при этом у отдельных пациентов ответ сохранялся до 38 месяцев. В этом исследовании сравнивалась эффективность надофарагена фираденовека-vncg в низкой и высокой дозах. Доля пациентов без рецидива в течение года, получавших низкую и высокую дозу, составила 33% и 37% соответственно. Рецидив в течение первого года лечения произошел у 35% пациентов. Время до рецидива было больше у пациентов, получавших высокую дозу, по сравнению с пациентами, получавшими низкую дозу: почти 12 месяцев против 3,5.
Наиболее важные результаты были получены в исследовании III фазы. Среди пациентов с карциномой in situ, не поддающейся лечению БЦЖ, — поверхностной высокозлокачественной формой рака мочевого пузыря — полной ремиссии достигли 53% пациентов, и почти у половины из них через 12 месяцев не было рецидива. Рецидив опухоли в течение года был выявлен у 71% пациентов, цистэктомия потребовалась 29% в среднем через 9 месяцев. У пациентов с папиллярными опухолями без карциномы in situ через год без рецидива оставались 60% пациентов. Рецидив в течение года наблюдался у 48% пациентов, цистэктомия потребовалась 21% в среднем через 8 месяцев.
Долгосрочное наблюдение показало низкую частоту прогрессирования до мышечно-инвазивного рака — около 3% за 5 лет. Кроме того, значительной доле пациентов удалось избежать цистэктомии: пятилетняя выживаемость без удаления мочевого пузыря составила 43% у пациентов с карциномой in situ и 59% у пациентов без нее.
Безопасность и переносимость
Исследования I-III фаз показали, что надофараген фираденовек-vncg в целом хорошо переносится. Случаев токсичности, ограничивающей дозу, а также тяжелых нежелательных явлений зарегистрировано не было.
Наиболее частыми побочными эффектами были императивные позывы к мочеиспусканию, спазмы мочевого пузыря, выделения из уретры и усталость. Большинство нежелательных явлений были легкими, временными и проходили в течение нескольких дней. Прекращение лечения из-за побочных эффектов потребовалось лишь 2% пациентов.
Клиническое применение надофарагена фираденовека-vncg
FDA одобрило надофараген фираденовек-vncg для лечения пациентов с БЦЖ-нечувствительным неинвазивным раком мочевого пузыря с карциномой in situ — с папиллярными опухолями или без них — у которых цистэктомия невозможна или нежелательна.
Результаты исследования III фазы показали, что при отсутствии рецидива повторное введение препарата каждые 3 месяца в течение до 4 лет позволяет некоторым пациентам длительно сохранять контроль над заболеванием. Однако продолжительность терапии может быть увеличена для пациентов с сохраняющимся ответом на лечение — как в случае 8% пациентов, которые получали терапию в течение 57 месяцев.
При рецидиве высокозлокачественной опухоли пациентам рекомендуется рассматривать цистэктомию или участие в клинических исследованиях новых органосохраняющих методов лечения.
Вывод
Надофараген фираденовек-vncg стал первой одобренной генной терапией рака мочевого пузыря и альтернативой цистэктомии у пациентов, для которых БЦЖ-терапия оказалась неэффективной.
Препарат обеспечивает противоопухолевый эффект за счет длительной локальной продукции ИФН-α2b в мочевом пузыре. Это сочетает прямое уничтожение опухолевых клеток с активацией противоопухолевого иммунного ответа.
Лечение воздействует на мочевой пузырь, без системных эффектов, что обеспечивает благоприятный профиль безопасности и хорошую переносимость.
Эффективность надофарагена фираденовека-vncg может зависеть от иммунного ответа. В частности, повышение уровня антител к аденовирусу после лечения оказалось связано с более устойчивой ремиссией.
Одной из возможных причин резистентности к терапии считается повышение экспрессии PD-L1, что позволяет опухоли избегать иммунного ответа. Для преодоления резистентности изучаются комбинированные схемы лечения — сочетание надофарагена фираденовека-vncg с внутрипузырной химиотерапией или системной иммунотерапией пембролизумабом.
Источник
Intravesical interferon-α2b gene therapy with nadofaragene firadenovec-vncg: a contemporary review
