Цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) играют ключевую роль в борьбе с раковыми клетками, но в условиях опухолевой микросреды они быстро истощаются и теряют эффективность. Иммунотерапия, направленная на молекулы CTLA4, PD-1 и PD-L1, помогает активировать Т-клетки у некоторых пациентов, но в большинстве случаев не дает результата. Поэтому необходимы новые способы усилить Т-клеточный иммунный ответ против рака.
Один из способов усилить ответ – лечение цитокинами, которые активируют иммунные клетки. Однако наиболее изученные цитокины, такие как IL-2, IL-12 и интерферон I типа (ИФН), часто вызывают побочные эффекты и быстро выводятся из организма, что ограничивает их применение.
Ученые из биотехнологической компании Genentech, которая занимается исследованиями по открытию и разработке лекарств для людей с серьезными и опасными для жизни заболеваниями, предложили использовать интерлейкин-27 (IL-27) для иммунотерапии рака.
IL-27 усиливает проникновение CTL в опухоль. У мышей сигнализация IL-27, связанная с CTL, необходима для защитного противоопухолевого иммунитета. Стимуляция рецептора к IL-27 усиливает ответы CTL и контроль над опухолью, не вызывая при этом заметной токсичности. И наоборот, у мышей с дефицитом сигнализации IL-27 рост опухоли усиливается. Однако ранее также высказывались опасения, что IL-27 способствует дисфункции CTL, вызывая экспрессию ко-ингибиторных рецепторов PD-1. Настоящее исследование уточняет данные о влиянии IL-27 на опухоль-специфические CTL.
IL-27 необходим для противоопухолевого ответа CTL
IL-27 участвует в усилении Т-клеточной активности, передаче сигналов цитокинов и представлении антигена – ключевых процессов, нужных для иммунной атаки на опухоль.
Чтобы узнать, как IL-27 влияет на поведение CTL в опухоли, ученые использовали мышиную модель колоректальной карциномы. Они обнаружили, что IL-27 вырабатывается миелоидными клетками, а рецепторы к нему присутствуют преимущественно на Т- и NK-клетках.
Эксперименты показали: если IL-27 отсутствует из-за генной мутации или введения нейтрализующего антитела, опухоли растут быстрее. При этом снижается частота CTL в опухоли, но не в дренирующих лимфатических узлах. Дефицит IL-27 был связан со значительным снижением соотношения CD8/Treg-клеток в опухолях. Блокада IL-27 или дефицит рецептора к IL-27 снижали частоту CTL, которые обладают цитотоксической противоопухолевой активностью, – тех, что способны уничтожать раковые клетки. Также снижались пролиферация CTL и выработка эффекторных молекул – например, гранзима B. Блокада IL-27 нарушала дифференцировку клеток TH 1 и Treg 1, снижала функцию CD4+ T-клеток в опухолях.
IL-27, вырабатываемый дендритными клетками, стимулирует противоопухолевую активность CTL
IL-27, вырабатываемый дендритными клетками, играет решающую роль в активации противоопухолевых CTL. Ученые выяснили, какие именно клетки в организме вырабатывают IL-27, необходимый для активации противоопухолевых CTL. Когда IL-27 удаляли из фагоцитов, сильного эффекта на иммунный ответ не наблюдалось. Но если IL-27 удаляли из дендритных клеток – противоопухолевая защита резко ослабевала.
Для устойчивой противоопухолевой функции CTL требуется прямая стимуляция IL-27. CTL, лишенные рецептора к IL-27, значительно хуже проникали в опухоль и теряли способность эффективно бороться с ней.
Стимуляция рецептора к IL-27 улучшает контроль над опухолями, устойчивыми к иммунотерапии
Стимуляция рецептора к IL-27 может усиливать противоопухолевый иммунитет и даже приводить к отторжению опухоли. С помощью инъекции в хвостовую вену ученые доставляли молекулы ДНК, кодирующие IL-27, в печень мышей с колоректальной карциномой. В результате уровень IL-27 в крови повышался и сохранялся высоким в течение недели. Такая стимуляция рецептора к IL-27 приводила к полному отторжению опухоли у большинства мышей, не вызывая явной токсичности.
Для сравнения, сверхэкспрессия других цитокинов того же семейства (IL-6, IL-12, IL-23) вызывала воспаление и потерю веса. IL-27 усиливал деление и цитотоксическую активность CTL, ограничивая их истощение. При этом IL-27 не способствовал увеличению количества супрессорных Treg-клеток. В результате увеличивалось соотношение CD8/Treg, то есть усиливался иммунный ответ на опухоль. Кроме того, под влиянием IL-27 CTL активнее вырабатывали ферменты гранзим A и гранзим B, разрушающие раковые клетки.
Аналогичные результаты были получены и на человеческих цитотоксических Т-лимфоцитах. IL-27 способствовал привлечению цитотоксических Т-лимфоцитов и выработке ими гранзима B, противостоял их истощению. Также IL-27 способствовал формированию цитотоксической и эффекторной памяти.
Ученые проверили, работает ли эта стратегия при других опухолях — молочной железы и меланоме, которые плохо отвечают на стандартную иммунотерапию. Стимуляция рецептора к IL-27 усиливала иммунный ответ и в этих случаях, особенно в сочетании с блокадой иммунных контрольных точек (PD-L1). Комбинированная терапия замедляла рост опухоли или вызывала ее регрессию.
Белок IL-27-Fc запускает регрессию опухоли
Ученые сконструировали белок IL-27-Fc, период полураспада которого в сыворотке крови почти в 200 раз больше, чем у IL-27 – 2,9 дня.
Как и обычный IL-27, IL-27-Fc эффективно активировал STAT1 и STAT3 и вызывал дозозависимую регрессию опухоли. IL-27-Fc увеличивал активность CTL, повышал соотношение CTL/Treg и выработку гранзима B, что способствовало уничтожению опухоли. Однако у мышей с дефицитом рецептора к IL-27 лечение IL-27-Fc не дало такого эффекта.
Экспрессия IL-27 предсказывает эффективность противоопухолевой иммунотерапии
Ученые проанализировали данные РНК-секвенирования опухолей пациентов с метастатической уротелиальной карциномой мочевого пузыря и немелкоклеточной карциномой легких, которые получали лечение атезолизумабом (анти-PD-L1) или химиотерапию.
Пациенты с высоким уровнем IL-27 в опухолях показали улучшение общей выживаемости. Эффект наблюдался только при лечении анти-PD-L1. Высокий уровень IL-27 был связан с активностью CTL и активацией генов, связанных с макрофагами и дендритными клетками.
В другом исследовании на пациентах с меланомой повышение экспрессии IL-27 во время лечения ниволумабом (анти-PD-1) было связано с благоприятным клиническим ответом на терапию. Экспрессия IL-27 была значительно повышена во время лечения только у пациентов, ответивших на лечение.
Вывод
IL-27 помогает Т-клеткам бороться с опухолью, усиливая их способность проникать в опухоль и уничтожать раковые клетки. Если блокировать сигнал IL-27, противоопухолевый ответ Т-клеток ослабевает, а при его увеличении — наоборот, становится сильнее.
IL-27 снижает активность генов, связанных с истощением Т-клеток, и поддерживает их цитотоксические функции. Экспрессия IL-27 связана с благоприятным клиническим ответом на лечение онкологических заболеваний. Поэтому IL-27 можно использовать для усиления эффективности иммунотерапии рака.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
IL-27 elicits a cytotoxic CD8+ T cell program to enforce tumour control
