Тренированный иммунитет — это способность клеток врожденной иммунной системы сохранять память о предыдущей инфекции и благодаря этому быстрее и сильнее реагировать на последующие угрозы. Такая память не направлена против конкретного возбудителя: после первичной стимуляции иммунные клетки могут усилить защиту как от других инфекций, так и от опухолей.
Китайские ученые исследовали, как интерфероны I типа и интерферон-γ влияют на тренированный иммунитет альвеолярных макрофагов — иммунных клеток, которые постоянно находятся в легких и играют ключевую роль в защите от респираторных инфекций и рака легких. Предыдущие исследования показали, что после респираторной инфекции у альвеолярных макрофагов формируется тренированный иммунитет. Важную роль в этом процессе играет интерферон-γ (ИФН): он необходим и для усиления антибактериальной защиты, и для противоопухолевой активности макрофагов.
ИФН-I в больших количествах вырабатывается на ранней стадии вирусных инфекций. Ученые провели эксперимент на мышах: сначала мышей заражали вирусом гриппа А, а спустя длительное время вызывали у них метастатическое поражение легких. Эксперимент показал, что сигнализация ИФН-I во время острой инфекции гриппа необходима для формирования длительной противоопухолевой активности альвеолярных макрофагов. Совместно с ИФН-γ она способствует развитию у этих клеток тренированного иммунитета.
После гриппа альвеолярные макрофаги сильнее реагируют на бактерии и опухолевые клетки
Через 30 дней после заражения мышей вирусом гриппа А альвеолярные макрофаги сохраняли признаки тренированного иммунитета. При контакте с Streptococcus pneumoniae они усиленно вырабатывали активные формы кислорода и провоспалительные цитокины и хемокины, эффективнее поглощали и уничтожали бактерии. Анализ экспрессии генов показал усиление иммунного ответа на бактериальную стимуляцию.
Кроме того, тренированные макрофаги эффективнее уничтожали клетки меланомы и вырабатывали больше провоспалительных цитокинов, включая TNF, IL-12 и ИФН-γ. В макрофагах повышалась активность генов, связанных с иммунным ответом, фагоцитозом и уничтожением клеток.
После инфекции вирусом гриппа А в альвеолярных макрофагах сохранялась повышенная активность генов, связанных с ответом ИФН-I. Кратковременная активация ИФН-I во время гриппозной инфекции вызывала длительные транскрипционные и эпигенетические изменения в макрофагах, которые могут участвовать в формировании тренированного иммунитета.
ИФН-I необходим для усиления противоопухолевой активности макрофагов после гриппа
У мышей, перенесших грипп, альвеолярные макрофаги приобретали длительную противоопухолевую активность и эффективнее подавляли рост клеток меланомы в легких. При нарушении передачи сигнала ИФН-I этот эффект значительно ослабевал.
При этом ИФН-I был необходим именно во время острой вирусной инфекции, когда формируется тренированный иммунитет, но не при последующем контакте макрофагов с опухолевыми клетками. При контакте с клетками меланомы тренированные и нетренированные макрофаги вырабатывали сопоставимое количество ИФН-β. Кроме того, блокада рецептора к ИФН-I не снижала способность тренированных макрофагов уничтожать опухолевые клетки.
ИФН-I усиливает выработку ИФН-γ и противоопухолевую активность тренированных макрофагов
После гриппа при контакте с опухолевыми клетками тренированные альвеолярные макрофаги активнее вырабатывали ИФН-γ и другие провоспалительные цитокины, включая TNF и IL-12. При нарушении сигнализации ИФН-I этот эффект ослабевал, как и способность макрофагов уничтожать опухолевые клетки.
Блокада ИФН-γ устраняла усиленную противоопухолевую активность тренированных макрофагов, а добавление ИФН-γ восстанавливало ее, в том числе при нарушении сигнализации ИФН-I.
Эти результаты показывают, что ИФН-I стимулирует у тренированных макрофагов выработку ИФН-γ при встрече с опухолевыми клетками, что обеспечивает их противоопухолевую активность.
У людей активность ИФН-I в альвеолярных макрофагах связана с противоопухолевым иммунитетом
Анализ альвеолярных макрофагов здоровых людей выявил субпопуляцию клеток с повышенной активностью генов, стимулированных ИФН-I. Также в этих клетках была выше активность генов, связанных с уничтожением клеток, фагоцитозом, выработкой факторов некроза опухоли, метаболизмом оксида азота и ответом ИФН-γ.
При немелкоклеточном раке легкого в альвеолярных макрофагах также наблюдались признаки активности ИФН-I, что сопровождалось усилением противоопухолевого ответа в микроокружении опухоли.
Вывод
ИФН-I повышает способность тренированных макрофагов вырабатывать ИФН-γ при контакте с опухолевыми клетками. Именно этот механизм связан с усилением противоопухолевого ответа. Тренированные альвеолярные макрофаги могут стать основой для иммунотерапии рака легких.
