Т-клетки должны сохранять активность на протяжении всей жизни, так как они защищают организм от инфекций и опухолевых клеток. Активность T-клеток напрямую зависит от доступности питательных веществ. Когда Т-клетка распознает антиген, она быстро делится, и для этого ей требуется много энергии и строительных молекул.
На разных стадиях дифференцировки Т-клетки по-разному воспринимают и используют питательные вещества. При этом продукты обмена регулируют ключевые процессы внутри клетки: активность генов, синтез и модификацию белков.
Диетические вмешательства рассматривают как перспективный способ профилактики и лечения заболеваний, однако многие рекомендации по питанию слабо связаны с иммунологическими механизмами. Кроме того, долгосрочные эффекты разных диет изучены лучше, чем краткосрочные изменения иммунной системы после обычного приема пищи.
После еды организм входит в постпрандиальное анаболическое состояние — в это время питательные вещества поступают из кишечника в кровь. Этот период длится несколько часов и зависит от типа питательных веществ: уровень глюкозы повышен около 3-4 часов, липидов — до 6 часов.
Ученые из Университета Питтсбурга (США) показали, что Т-клетки, полученные после приема пищи, функционируют активнее, чем до него. У них выше митохондриальная активность, они интенсивнее вырабатывают цитокины и лучше формируют эффекторные клетки памяти.
Причина этих изменений — перестройка клеточного метаболизма после еды. У Т-клеток увеличивается способность синтезировать белки, что в итоге влияет на их активацию и дифференцировку.
Прием пищи усиливает метаболизм и функции Т-клеток
После приема пищи Т-клетки демонстрируют выраженные метаболические изменения:
- активнее поглощают глюкозу;
- накапливают липиды;
- увеличивают митохондриальную массу;
- усиливают окислительный метаболизм.
Это сопровождается ростом запасной дыхательной емкости и синтеза АТФ. Функционально такие клетки вырабатывают больше ИФН-γ и TNF и сохраняют эти преимущества даже после активации и размножения, а также более эффективно формируют T-клетки памяти.
Питание усиливает ответ Т-клеток на вирус
В экспериментах на мышах Т-клетки, полученные после приема пищи, активнее размножались после вирусной инфекции, дольше сохранялись и формировали более крупный пул клеток памяти по сравнению с клетками от голодающих мышей. T-клетки памяти от мышей, питавшихся вволю, показали более высокие митохондриальную массу и накопление липидов. Эти эффекты сохранялись в течение как минимум 40 недель.
Эффект зависел от момента активации Т-клеток: если вирус обнаруживался не сразу, различия между клетками от мышей, питавшихся вволю, и от голодающих ослабевали. Это показывает, что постпрандиальное метаболическое состояние особенно важно в момент активации T-клеток.
Как наивные, так и T-клетки памяти чувствительны к постпрандиальным метаболитам и после приема пищи эффективнее размножаются при повторной встрече с антигеном.
При этом анализ активности генов выявил лишь минимальные различия между Т-клетками, полученными натощак и после еды. Это указывает на то, что усиление иммунного ответа при обнаружении антигена связано прежде всего с метаболической перестройкой клеток, а не с крупными транскрипционными или эпигенетическими изменениями.
Постпрандиальные липиды напрямую усиливают метаболизм Т-клеток
Метаболические преимущества CD8 Т-клеток после приема пищи можно передать через сыворотку крови. Обработка Т-клеток, взятых натощак, сывороткой от людей или мышей, питавшихся вволю, повышала их митохондриальную активность и усиливала иммунный ответ.
Эти эффекты не зависели от кишечной микробиоты и инсулина. Движущим фактором наблюдаемых метаболических изменений оказались липиды, поступающие после еды. Среди разных типов питательных веществ именно липидная нагрузка вызывала наиболее выраженное усиление митохондриального дыхания Т-клеток.
Ключевую роль играли хиломикроны — богатые триглицеридами липопротеины, появляющиеся в кровотоке после приема пищи. Т-клетки поглощали липиды из хиломикронов, что повышало их митохондриальную активность и усиливало последующий иммунный ответ. Удаление хиломикронов из сыворотки ослабляло этот эффект. Для реализации большей части постпрандиальных эффектов, кроме усиления поглощения глюкозы, необходим рецептор к липопротеинам низкой плотности (LDLR).
Таким образом, липиды, поступающие в кровь после еды, напрямую перестраивают метаболизм CD8 Т-клеток, поддерживая их долгосрочную дифференцировку и формирование клеток памяти.
После приема пищи Т-клетки усиливают синтез белков через путь mTORC1
После приема пищи в Т-клетках повышается уровень сотен белков — прежде всего связанных с репликацией ДНК, обработкой и транспортом РНК, трансляцией и обработкой белков, а также метаболизмом липидов. Эти изменения готовят T-клетки к активации.
После активации в постпрандиальных CD8 Т-клетках повышается уровень белков, связанных с метаболизмом и эффекторной функцией. Многие из этих изменений отсутствуют на уровне мРНК, что указывает на усиление именно синтеза белка.
Ключевую роль в этом процессе играет сигнальный путь mTOR — регулятор клеточного метаболизма. Липиды, поступающие в Т-клетки с хиломикронами через LDLR-зависимый путь, активируют mTORC1 и усиливают синтез белка. Блокада mTORC1 рапамицином ослабляет метаболические и функциональные преимущества постпрандиальных Т-клеток.
Таким образом, после приема пищи CD8 Т-клетки получают липидные метаболиты, которые через активацию mTORC1 повышают трансляцию белков, метаболическую гибкость и улучшают способность формировать клетки памяти.
Метаболиты, образующиеся после еды, усиливают эффективность клеточной терапии рака
Т-клетки, полученные после приема пищи, обладают более высокой противоопухолевой активностью. В модели меланомы у мышей такие клетки эффективнее подавляли рост опухоли после переноса T-клеток.
Аналогичные результаты были получены для человеческих CAR-T-клеток. CAR-T-клетки, созданные из Т-клеток доноров после приема пищи, показали более высокую митохондриальную активность, усиленную цитотоксичность и помогали лучше контролировать лейкемию у мышей. У мышей, получавших такие клетки, реже развивались рецидивы и увеличивалась выживаемость, что частично было связано с лучшим сохранением таких клеток в крови и повышенной эффекторной функцией.
Этот эффект связан с тем, что липиды, поступающие после еды, активируют mTORC1-зависимую трансляцию и перестраивают метаболизм Т-клеток, повышая их способность к пролиферации и эффекторную функцию и способствуя формированию клеток памяти.
Вывод
Метаболическое состояние организма в момент активации Т-клеток может существенно влиять на силу и длительность иммунного ответа при вирусных инфекциях, вакцинации и клеточной терапии рака.
Источник
Postprandial lipid metabolism durably enhances T cell immunity
