Несмотря на успешное лечение рака на ранних стадиях, у многих пациентов со временем развиваются рецидивы в виде метастазов. Это связано с тем, что после основной терапии могут остаться микрометастазы – небольшие группы раковых клеток, которые позже могут дать начало новым опухолям. Микрометастазы уязвимы для иммунной атаки, поскольку вокруг них еще не сформировалась иммуносупрессивная среда, как у крупных опухолей. Это открывает возможность для профилактического лечения, которое активирует иммунитет и предотвращает рецидивы у пациентов с ранней стадией рака и риском метастазирования.
Мета-анализы крупных рандомизированных контролируемых исследований показали, что регулярный прием аспирина снижает риск метастазов и смертности от рака.
Аспирин – необратимый ингибитор ферментов ЦОГ (циклооксигеназы). ЦОГ-1 – фермент, который экспрессируется в большинстве тканей организма, включая тромбоциты, где он необходим для производства тромбоксана A2 (TXA2) – вещества, участвующего в свертывании крови. ЦОГ-2 активируется в основном при воспалении. Аспирин быстро выводится из организма (примерно за 20 минут), поэтому для длительного подавления ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в клетках с ядром нужны частые и высокие дозы. Но даже в низких дозах аспирин эффективно блокирует ЦОГ-1 в тромбоцитах – клетках без ядра, которые не могут заново синтезировать этот фермент после его блокировки. Таким образом, низкие дозы аспирина снижают уровень TXA2.
Ученые из Кембриджского университета показали, что TXA2 не только участвует в работе тромбоцитов, но и подавляет противоопухолевый иммунитет, ограничивая активность Т-клеток через белок ARHGEF1. Блокируя выработку TXA2, аспирин помогает Т-клеткам эффективнее бороться с микрометастазами.
Белок ARHGEF1 ослабляет способность Т-клеток бороться с метастазами
Ученые выявили белок, который ослабляет защиту от метастазирования. В предыдущем генетическом исследовании у мышей был найден ген Arhgef1, связанный с более активным развитием метастазов. Чтобы проверить эффект Arhgef1, ученые сравнили обычных мышей и мышей, у которых этот ген был «отключен». После введения обеим группам мышей раковых клеток количество метастазов в легких и печени у мышей без ARHGEF1 оказалось значительно ниже.
Отсутствие белка ARHGEF1 не влияло на рост первичных опухолей – только на распространение метастазов. Ученые скрещивали мышей, предрасположенных к раку молочной железы (РМЖ) с метастазами в легкие, с мышами с дефицитом Arhgef1, у которых РМЖ развивается так же, как у обычных мышей. У полученных мышей метастазы развивались реже, но РМЖ развивался с той же частотой.
Белок ARHGEF1 экспрессируется преимущественно в кроветворных клетках. Отсутствие ARHGEF1 в этих клетках было достаточным для антиметастатического эффекта. У мышей отсутствие ARHGEF1 активировало гены, связанные с иммунной активацией и уничтожением опухолевых клеток.
ARHGEF1 оказывает иммуносупрессивное действие в Т-клетках. Ученые «выключали» ген Arhgef1 в разных типах иммунных клеток: Т-клетках, макрофагах и NK-клетках. Именно удаление ARHGEF1 в Т-клетках снижало частоту метастазов. Это значит, что ARHGEF1 ослабляет способность Т-клеток бороться с метастазами.
Отсутствие ARHGEF1 улучшает функцию Т-клеток
Способность Т-клеток одновременно вырабатывать несколько цитокинов – важный признак эффективного противовирусного и противоопухолевого иммунного ответа. У мышей с дефицитом гена Arhgef1 было больше Т-клеток, которые одновременно вырабатывали ИФНγ, IL-2 и TNF.
Также у Т-клеток без ARHGEF1 было меньше признаков истощения – состояния, когда клетки теряют способность вырабатывать несколько цитокинов одновременно и эффективно бороться с опухолями. В частности, у Т-клеток снижалась экспрессия молекул PD-1 и TOX, которые характерны для истощенных Т-клеток.
Отсутствие ARHGEF1 не влияло на частоту появления метастазов в легких на ранних стадиях (1-7 день после инъекции опухолевых клеток), но ограничивало метастазирование позже (11-17 день). ARHGEF1 подавлял активность Т-клеток не только в опухолевых моделях, но и при бактериальной инфекции. Эти результаты показывают, что ARHGEF1 угнетает эффекторные функции Т-клеток и ослабляет антиметастатический иммунитет.
TXA2 подавляет Т-клетки с помощью ARHGEF1
У Т-клеток есть 18 рецепторов, которые воспринимают сигналы снаружи клетки и регулируют множество клеточных процессов. Ученые проверили, могут ли лиганды этих рецепторов подавлять активацию Т-клеток через ARHGEF1. Большинство из них не оказали заметного эффекта. Но один из них – синтетический аналог TXA2, вырабатываемого тромбоцитами, – резко подавлял активацию Т-клеток. Причем этот эффект почти полностью зависел от ARHGEF1.
При добавлении аналога TXA2 Т-клетки дикого типа хуже делились и активировались, тогда как Т-клетки с дефицитом ARHGEF1 оставались активными. Блокировка рецептора к TXA2 (TP) устраняла этот эффект. Подавление пролиферации и активации Т-клеток происходило напрямую, без участия других иммунных клеток, например, дендритных.
При стимуляции аналогом TXA2 подавлялась работа сигнального пути Т-клеток PI3K-AKT, который играет решающую роль в активации, дифференцировке и производстве цитокинов Т-клеток. Подавление PI3K-AKT зависело от ARHGEF1: активация RHOA – белка, который запускает цепочку подавляющих сигналов – наблюдалась только в клетках с ARHGEF1.
Таким образом, ARHGEF1 необходим для того, чтобы сигнал от рецептора к TXA2 в Т-клетках подавлял их активацию и размножение в ответ на стимуляцию через Т-клеточный рецептор (TCR).
Аспирин помогает бороться с метастазами, освобождая Т-клетки от подавляющего влияния TXA2
Биосинтез TXA2 блокируется ингибиторами ферментов ЦОГ, в том числе аспирином. Когда мышам добавляли в воду аналог TXA2, метастазов в легких становилось больше. Однако при лечении мышей аспирином уровень TXA2 в крови снижался, и метастазирование замедлялось – но только у мышей с нормальными Т-клетками. У мышей с Т-клетками без ARHGEF1 аспирин не давал такого эффекта. Это говорит о том, что действие аспирина зависит от иммунной системы. Аспирин усиливал активацию Т-клеток до уровня, который наблюдался у мышей без ARHGEF1.
Когда мышам, получающим аспирин, дополнительно вводили аналог TXA2, защитный эффект аспирина исчезал. Однако у мышей без ARHGEF1 ни аспирин, ни аналог TXA2 не влияли на метастазы.
Эти результаты показывают, что аспирин подавляет развитие метастазов именно за счет снижения уровня TXA2. Таким образом, аспирин устраняет эффект подавления Т-клеток, связанный с ARHGEF1.
Тромбоцитарный ЦОГ-1 подавляет антиметастатический иммунитет
Антиметастатический эффект аспирина связан с его влиянием на тромбоциты.
Аспирин блокирует оба фермента – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Однако только ингибирование ЦОГ-1 снижало количество метастазов. Это сопровождалось уменьшением уровня тромбоцитарного TXA2.
Когда ученые удаляли ЦОГ-1 в тромбоцитах и их предшественниках, количество метастазов снижалось, а вместе с этим снижались и уровни метаболитов TXA2.
Эти результаты означают, что аспирин и ингибиторы ЦОГ-1 защищают от метастазов за счет того, что устраняют подавляющее влияние тромбоцитарного TXA2 на Т-клетки.
Вывод
Тромбоциты вырабатывают молекулу TXA2, которая подавляет Т-клеточный иммунитет и способствует метастазированию через активацию белка ARHGEF1 в Т-клетках. ARHGEF1 подавляет антиметастатическую активность T-клеток.
Аспирин, ингибируя фермент ЦОГ-1 в тромбоцитах, снижает уровень TXA2 и освобождает Т-клетки от подавляющего влияния TXA2, усиливая антиметастатический иммунный ответ.
Аспирин может стать полезным дополнением к иммунотерапии для предотвращения метастазов. Но еще перспективнее выглядит разработка более точечных препаратов, которые будут блокировать именно путь TXA2–ARHGEF1, снижая риск таких побочных эффектов как кровотечения и токсичность для желудка.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
Aspirin prevents metastasis by limiting platelet TXA2 suppression of T cell immunity
