Гонорея (Neisseria gonorrhoeae) — одна из самых распространенных инфекций, передающихся половым путем, и серьезная угроза для репродуктивного здоровья. Хотя гонорея редко приводит к смерти, она может вызывать тяжелые осложнения: воспаление органов малого таза, бесплодие, внематочную беременность, слепоту и септический артрит.
Раньше гонорею легко лечили антибиотиками пенициллином и тетрациклином, но сегодня почти все антибиотики теряют эффективность: гонококк стал устойчивым к противомикробным препаратам. Каждый год во всем мире заражаются более 80 миллионов человек, причем у многих болезнь протекает бессимптомно. В таких условиях распространение устойчивости к антибиотикам неизбежно. Если не будут разработаны новые лекарства и вакцины против N. gonorrhoeae, неизлечимая гонорея скоро станет реальностью.
Как интерфероны воздействуют на гонококки
Ключевую роль в иммунном ответе на бактериальные инфекции играют провоспалительные цитокины, такие как TNF-α, IL-1β, G-CSF и IL-6. Они активируют фагоциты и способствуют развитию адаптивного иммунитета. Однако с интерферонами I типа (ИФН), которые в первую очередь известны по их противовирусной активности, всё оказалось не так однозначно. Исследования показали, что ИФН-I снижают способность нейтрофилов и макрофагов ограничивать рост гонококков, способствуя прогрессированию инфекции.
Особый интерес представляет ИФН-ε — единственный интерферон I типа, который постоянно вырабатывается в эпителии женских половых путей и регулируется не патогенами, а половыми гормонами.
Эксперимент на мышах, которым во влагалищную среду вводили эстроген, показал, что ИФН-ε и другие ИФН-I усиливают инфекцию гонококком. Это может объяснять, почему гонорея часто встречается вместе с другими инфекциями, которые активируют выработку интерферонов — например хламидиозом.
Как гонококк скрывается от иммунной системы
Еще в 1970-х годах было показано, что гонококки, выделенные из мужского секрета уретры, устойчивы к уничтожению комплементом — компонентом врожденного иммунитета. Однако при росте на стандартных питательных средах гонококки теряли эту устойчивость.
Позднее выяснилось, что гонококки захватывают сиаловую кислоту из организма человека и связывают ее со своими поверхностными молекулами — липоолигосахаридами (LOS). Этот процесс называется сиалированием и осуществляется с помощью бактериального фермента сиалилтрансферазы (lst). Сиалирование LOS позволяет гонококкам блокировать пути активации комплемента, снижает восприимчивость гонококков к антимикробным пептидам, а также ослабляет воспалительную реакцию через взаимодействие с ингибирующими рецепторами иммунных клеток Siglec.
Блокада сигналов интерферона-ε нарушает защитные механизмы гонококков
Ученые из Массачусетского университета (США) провели эксперимент на мышах, инфицированных гонококком. Эксперимент показал, что отсутствие ИФН-ε или блокада его рецептора IFNAR резко снижает уровень сиалирования гонококков. Это делает гонококки более уязвимыми к действию антимикробного пептида mCRAMP — мышиного аналога человеческого LL-37.
Вероятно, снижение сиалирования связано с уменьшением синтеза активной формы сиаловой кислоты (CMP-Neu5Ac), а не с потерей способности гонококков ее использовать. Ген lst, кодирующий сиалилтрансферазу, играет ключевую роль в колонизации гонококками: мутация lst снижает сиалирование LOS, устойчивость к комплементу и выживаемость гонококков in vivo.
Интерфероны I типа способствуют дальнейшему сиалированию гонококков
В предыдущем исследовании та же группа ученых показала, что праймирование фагоцитов интерфероном β повышает выживаемость гонококков, но неясно, связано ли это с усиленным сиалированием. Отдельные данные указывают, что сиалированные гонококки хуже взаимодействуют с нейтрофилами, что может мешать их уничтожению.
Исследования на бактерии Campylobacter jejuni показали, что сиалирование LOS может усиливать выработку ИФН I типа. Это позволяет предположить наличие обратной связи: сиалированные гонококки стимулируют выработку ИФН I типа, которые, в свою очередь, способствуют дальнейшему сиалированию LOS.
Этот механизм объясняет, почему гонорея часто сочетается с хламидиозом. В ряде исследований коинфекция C. trachomatis и N. gonorrhoeae встречалась более чем у половины пациенток. Хламидии стимулируют выработку ИФН I типа, что может усиливать сиалирование гонококков и тем самым увеличивать бактериальную нагрузку.
Вывод
ИФН-ε может играть защитную роль на ранних стадиях гонококковой инфекции у женщин, так как он постоянно вырабатывается в эпителии половых путей и регулируется гормонально. Однако по мере развития инфекции или при коинфекции с хламидиями на первый план выходят ИФН-α и ИФН-β, которые вырабатываются в ответ на патогены. В таких условиях ИФН-ε способствует сиалированию гонококков и повышает их устойчивость. Таким образом, ИФН-ε, считающийся защитным фактором против хламидий и вируса герпеса, способствует прогрессированию гонореи.
Остается открытым вопрос о механизмах, с помощью которых гонококк скрывается от иммунной системы в мужском организме, где экспрессия ИФН-ε вряд ли регулируется эстрогенами. Понимание этих механизмов может помочь в разработке иммунотерапии против устойчивых форм гонореи.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
