Иммунодефицит во взрослом возрасте (AOID) может быть связан с устойчиво повышенным уровнем аутоантител к интерферону-γ (ИФН-γ). Из-за этого у пациентов с AOID часто развиваются инфекции, вызванные нетуберкулезными микобактериями и грибком Talaromyces marneffei. Заболевание чаще выявляют у людей азиатского происхождения — это указывает на роль как генетических, так и экологических факторов.
Аутоантитела нарушают сигнализацию ИФН-γ несколькими способами:
- Препятствуют его связыванию с рецепторами IFN-γR1 и IFN-γR2 на клетках и тем самым блокируют сигнальный путь JAK-STAT1, который запускает защитные реакции.
- Вызывают разрушение иммунных клеток, экспрессирующих IFN-γR1/2.
Всё это может усугублять микобактериальные инфекции.
Лечение AOID включает антибиотики и иммунотерапию, в том числе ритуксимаб — моноклональное антитело, которое запускает уничтожение B-клеток, связываясь с молекулой CD20 на их поверхности. Однако у некоторых пациентов уровень аутоантител остается высоким даже после лечения. Это означает, что существуют B-клетки, которые не чувствительны к ритуксимабу.
Китайские ученые исследовали клетки костного мозга, которые вырабатывают аутоантитела. Они обнаружили 23 варианта аутоантител, из которых шесть продемонстрировали мощную нейтрализующую активность, нарушая связывание ИФН-γ с рецепторами IFN-γR1 и IFN-γR2. Эти аутоантитела подавляли активацию и поляризацию макрофагов — ключевых клеток, уничтожающих внутриклеточные патогены, включая нетуберкулезные микобактерии. Одно из антител, A01BM-03, действовало так же эффективно, как уже используемый в клинической практике препарат эмапалумаб.
Структурный анализ показал, что A01BM-03 связывается сразу с двумя частями молекулы ИФН-γ и физически перекрывает участок, через который происходит взаимодействие с рецептором. Это объясняет его сильный эффект.
Кроме того, анализ клеток пациента с AOID показал, что B-клетки, вырабатывающие антитела к ИФН-γ, сохраняются в костном мозге даже после терапии ритуксимабом. Эти B-клетки связаны с возрастными изменениями иммунной системы и аутоиммунными процессами.
Сохранение и восстановление аутоантител к ИФН-γ у пациентов с AOID
Ученые исследовали образцы крови у 22 пациентов с AOID. Уровни аутоантител к ИФН-γ значительно превышали уровни у пациентов с инфекционными заболеваниями и у здоровых доноров.
У одной пациентки с AOID и бактериальной инфекцией после терапии ритуксимабом титры аутоантител к ИФН-γ и численность периферических B-клеток сначала снизились, что сопровождалось клиническим улучшением. Однако затем титры вновь выросли до уровней, сопоставимых с исходными, а численность B-клеток увеличилась, несмотря на повторное лечение. При этом рецидива инфекции не наблюдалось.
Таким образом, ритуксимаб эффективно уменьшает численность периферических B-клеток, но не устраняет полностью популяции B-клеток, которые производят аутоантитела к ИФН-γ.
Костный мозг как источник нейтрализующих аутоантител к ИФН-γ при AOID
В костном мозге пациентов с AOID ученые обнаружили клетки, продуцирующие антитела к ИФН-γ — как у получавших ритуксимаб, так и без такой терапии. Часть выделенных антител обладала высокой нейтрализующей активностью: они эффективно блокировали сигнализацию ИФН-γ, несмотря на сходную с другими антителами силу связывания.
Наиболее активное антитело — A01BM-03 — показало максимальную нейтрализующую способность и силу связывания, превосходящую препарат эмапалумаб.
Нейтрализующие антитела подавляли активацию и поляризацию макрофагов M1, зависящую от ИФН-γ. Это может привести к нарушению клиренса внутриклеточных патогенов.
Анализ экспрессии генов показал, что плазматические клетки костного мозга у пациентов с AOID почти не экспрессируют CD20, что объясняет их устойчивость к терапии ритуксимабом. При этом они демонстрируют типичный для зрелых плазматических клеток профиль экспрессии генов.
Группа клеток, продуцирующих антитела к ИФН-γ, отличалась экспрессией генов ITGAX и ZEB2 — маркер B-клеток, ассоциированных с возрастными изменениями.
Вывод
У пациентов с AOID обнаружены клетки, продуцирующие антитела к ИФН-γ, как при терапии ритуксимабом, так и без нее. Эти антитела обладают выраженной нейтрализующей активностью — они блокируют взаимодействие ИФН-γ с рецепторами и подавляют активацию макрофагов, что может нарушать контроль внутриклеточных инфекций.
Основной источник аутоантител — не экспрессирующие CD20 плазматические клетки костного мозга, устойчивые к ритуксимабу. Подгруппа клеток с высокой экспрессией генов ITGAX и ZEB2 продуцировала антитела к ИФН-γ. Эта подгруппа связана с возрастными изменениями и аутоиммунными заболеваниями. Воздействие на эту подгруппу может стать новым подходом к лечению AOID и смягчению прогрессирования аутоиммунных заболеваний.
